烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展

烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展烷化剂能向其他化学分子引进烷基的化合物称烷化剂烷化剂的烷基可以转变成缺乏电子的活泼中间产物，这些产物和生物大分子中含有丰富电子的基团(如氨基、羟基、巯基等）共价结合，这一反应称烷化反应作用机制烷化剂含有１个或２个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白质的亲核基团烷化，故烷化剂的细胞毒作用是多种生物效应的结果，但主要作用部位是抑制DNA合成在一定条件下，DNA碱基的所有N和O原子都可以被不同程度的烷化，而鸟嘌呤（G）第７位N原子（N７）是最易烷化的部位。G-N7被烷化，可以和胸腺嘧啶（T）错误配对或者发生断裂。当另一条DNA链上的G-N7被第二个烷基烷化，产生DNA链间交联。也可以产生链内交联和DNA-蛋白质交联细胞周期作用烷化剂是细胞周期非特异性药物，G0期细胞也敏感。但多核苷酸对烷化剂最敏感，因而在G1晚期和S期的细胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效DNA的烷化在细胞周期任何阶段都可发生，但只有当进入S期细胞毒性才表现出来，这种毒性阻止细胞进入G2期常用烷化剂氮芥类（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺等）乙烯亚胺类甲烷磺酸酯类亚硝脲类环氧化物非典型烷化剂结构式环磷酰胺环磷酰胺活化代谢过程环磷酰胺4-羟基环磷酰胺

醛磷酰胺磷酰胺氮芥

丙烯醛羟基磷酰胺作用机制CTX经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫可用于治疗各种自身免疫性疾病环磷酰胺在肾脏疾病治疗中的应用☉IgAN☉MCD☉FSGS☉IMN☉SLE☉血管炎不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D)不建议GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2C)不建议IgAN患者使用MMF(2C)PresentedbyPhilipK.T.LiIgA肾病—KDIGO指南推荐意见CTX治疗进展型IgA肾病:肾功能减退减缓，蛋白尿减少IgAN患者，进行性肾功能衰竭（）治疗方法：

支持治疗（n=19)pred40mg/d(两年内减量至10mg/d)；CTX1.5mg/kg.d*3月,然后Aza1.5mg/kg.d至少2年（n=19)

JAmSocNephrol.2002Jan;13(1):142-8.CTX-MPA序贯疗法治疗进展型IgA肾病47例肾活检明确的进展型IgA肾病CTX作为初始治疗

31例患者用MPA维持治疗中位治疗时间5.2年入选标准治疗方案评价指标肾功能蛋白尿主要结果MPA使复发的患者肾功能损失从每月下降0·4ml/min至0·1ml/minCTX治疗后蛋白尿从1.6g/l减至1.0g/l，在MPA治疗期间进一步减至0.6g/l中位肾脏存活时间：CyP10.5年CyP-MPA10.7年IVIg4.7年未治疗患者1.2年锐普PPT论坛chinakui全国首发：，微信关注@锐普PPT结论：CTX-MPA序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发患者的肾脏生存率

RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.入选病例肾脏病理RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.一般资料基础治疗RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.MPA使CTX治疗后复发的患者eGFR从每月下降0.4ml/min至0.1ml/minCTX治疗后蛋白尿从1.6g/l减至1.0g/l在MPA治疗期间进一步减至0.6g/l中位肾脏生存时间：CyP10.5年CyP-MPA10.7年IVIg4.7年未治疗患者1.2年累积肾脏生存时间结论：CTX-MPA序贯疗法可显著改善CTX治疗后复发的患者肾脏生存率RascheFM,etal.ClinExpImmunol.2016,183(2):307-16.反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病建议口服CTX2.0-2.5mg/kg/d，8-12周(2C)对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物：CsA剂量为3-5mg/kg/d，TAC剂量为0.05-0.1mg/kg/d(2C)建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF0.75-1.0mgbid(2D)PresentedbyJaiRadhakrishnan微小病变肾病—KDIGO指南推荐意见FSGS，KDIGO指南的建议：对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物(2D)建议CsA3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月(2B)CTX仅作为二线治疗方案如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D)复发或激素依赖（FR/SD）-FSGSFSGS—KDIGO指南推荐意见膜性肾病的初始治疗推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B)与苯丁酸氮芥相比，建议使用CTX(2B)推荐初始方案后进行至少6个月的保守治疗(除非肾功能恶化)，再对患者缓解情况进行评估(1C)不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治疗PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性肾病—KDIGO指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)；如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B)PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.

INDIA膜性肾病—KDIGO指南推荐意见免疫抑制剂治疗膜性肾病证据环磷酰胺+激素方案仍是目前治疗特发性膜性肾病的最佳方案！环磷酰胺治疗SLE的发展历程尝试标准化探索1976-19831981-19921986-19961997-发展OPNHONClCl•H2O环磷酰胺1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)联合用药效果>单用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反应:膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,双盲）(Austinetal)NEnglJMed大剂量IVCTX(0.5-1.0g//m23个月1次)vs口服CTX或AZA或二者联用或GC大剂量IVCTX疗效显著1991（NIH,双盲）(Steinbergetal)A&R静脉或者口服CTXvsGCCTX疗效>GC1992（NIH,随机(Boumpasetal)Lancet长期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）长期大剂量IVCTX疗效>短期IVCTX1996(NIH,双盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大剂量IVMP+大剂量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大剂量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大剂量IVMP+大剂量CTX>大剂量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小剂量IVCTX400-500mg/1-2周vs大剂量IV800-1200mg/月小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小剂量IVCTX500mg/2周vs大剂量IVCTX0.5g/m2,6个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小剂量IVCTX200-400mg/月+强的松(平均20.5mg/d)vs强的松(平均20.5mg/d)+羟氯喹小剂量IVCTX＋GC>GC+羟氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小剂量IVCTX500mg/1-2周Vs大剂量IVCTX0.5g-1/m两组疗效相当，小剂量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程2016年JASN:LN治疗依然主要依赖大剂量激素+广谱免疫抑制剂AbstractTheintroductionofcorticosteroidsandlater,cyclophosphamidedramaticallyimprovedsurvivalinpatientswithproliferativelupusnephritis,andcombinedadministrationoftheseagentsbecamethestandard-of-caretreatmentforthisdisease.However,treatmentfailureswerestillcommonandtherateofprogressiontoESRDremainedunacceptablyhigh.Additionally,treatmentwasassociatedwithsignificantmorbidity.Therefore,aspatientsurvivalimproved,thegoalsforadvancinglupusnephritistreatmentshiftedtoidentifyingtherapiesthatcouldimprovelong-termrenaloutcomesandminimizetreatment-relatedtoxicity.Unfortunately,progresshasbeenslowandthecurrentapproachestothemanagementoflupusnephritiscontinuetorelyonhigh-dosecorticosteroidsplusabroad-spectrumimmunosuppressiveagent.Overthepastdecade,animprovedunderstandingoflupusnephritispathogenesisfueledseveralclinicaltrialsofnoveldrugs,butnonehavebeenfoundtobesuperiortothecombinationofacytotoxicagentandcorticosteroids.Despitethesetrialfailures,effortstotranslatemechanisticadvancesintonewtreatmentapproachescontinue.Inthisreview,wediscusscurrenttherapeuticstrategiesforlupusnephritis,brieflyreviewrecentadvancesinunderstandingthepathogenesisofthisdisease,anddescribeemergingapproachesdevelopedonthebasisoftheseadvancesthatpromisetoimproveuponthestandard-of-carelupusnephritistreatments.CurrentandEmergingTherapiesforLupusNephritis.JAmSocNephrol.2016Jun9.III/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA狼疮性肾炎—KDIGO指南推荐意见III/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案

硫唑嘌呤

欧洲RCT：AZA+激素vs.IV-CYC+激素2年结果：治疗反应率无差异；AZA的副作用更少

长期随访：AZA组复发率、Scr翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多环孢素A

小型开放性RCT(N=40)：CSA(9M)vs.静脉&口服CYC(非经典方案）9个月，18个月的治疗反应率无差异他克莫司+MMF

中国小型RCT比较他克莫司(4mg/d)+MMF(1g/d)+激素vs.IV-CYC+激素

用于ClassIV+VLN

6个月缓解率多靶点治疗90%vsCYC组45%(P=0.002)

尚未评估其他人种TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA维持治疗方案激素（≦10mg/d强的松及相当的激素）+

MMF（1-3g/d)(1B)或+

AZA

（1.5-2.5mg/kg/d)(1B)或+

CNI

（若不耐受MMF或AZA）（2C）维持治疗时间达到完全缓解后，建议维持治疗至少1年后再减量(2D)如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化，建议将免疫抑制剂增加到之前控制LN的水平(2D)如果12个月的维持治疗不能达到完全缓解，应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检(未分级)Austin,etal,NEJM,1986;Boumpas,etal,Lancet,1992;Contreras,etal,NEJM,2004;Houssiau,etal,AnnRheumDis;Grootscholten,etal,KidneyInt,2006;Chan,etal,JASN,2005;Mok,etal,AJKD,20017个RCT统计：平均治疗：3.5年中位治疗：2年范围：1.5-7年TreatmentofLupusNephritis:The2011KDIGOguidelinePresentedbyProfBradHRovin-USA对起始治疗有应答的患者（蛋白尿减少≥50％）和GFR稳定或改善持续6～12个月的患者，推荐MMF（起始靶剂量2g/d）或硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]进行维持免疫抑制至少3年，同时，联合应用小剂量泼尼松龙[(5～7.5)mg/d]如果起始MMF治疗有效，应持续应用若有妊娠考虑，应换为硫唑嘌呤维持缓解时间Ⅴ型狼疮性肾炎KDIGO及ACR指南均指出，伴增殖性病变的V型LN患者的治疗方案同Ⅲ型或Ⅳ型。单纯Ⅴ型狼疮肾炎且表现为正常肾功能和非肾病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建议应主要使用降蛋白尿及抗高血压药物的治疗，需要根据肾外表现的程度来决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗（2D）；对于单纯Ⅴ型狼疮肾炎并表现为肾病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建议联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂（图1）。不同的是，在免疫抑制剂的选择上，KDIGO指南建议的级别如下：环磷酰胺（CYC，2C）、钙调神经磷酸酶抑制剂（2C）、予吗替麦考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南则建议首选MMF（A）2009年一项42个国家的RCT研究；CTX15mg/kg每2-3周一次冲击(76例),CTX2mg/kg.d口服(73例)结论：疗效类似，CTX冲击治疗可减少一半剂量，显著降低治疗相关的白细胞减少症2012年HarperL等通过平均4.3年的随访发现；静脉冲击治疗的复发率提高一倍，但是研究终点时的肾功能两组无统计学差异，不良反应也无差异AnnInternMed.2009;150(10):670–80.CTX治疗AAV：间歇性冲击vs.持续口服AnnRheumDis.2012Jun;71(6):955-60AAV引导期治疗:

Rituximabvs.

CTX激素+rituximab375mg/m2每周*4周+2次CTX冲击激素+CTX冲击3-6月，后Aza维持NEnglJMed.2010;363(3):211–20.RITUXVAS研究平均年龄68岁，GFR18ml/min/1.73m2

Rituximab组持续缓解率76%，对照组82%(P=0.68)严重不良反应发生率无差异Rituximab组死亡率18%，对照组死亡率18%(P=1.00).一年内rituximab组GFR平均升高19ml/min，对照组升高15ml/min(P=0.14)NEnglJMed.2010;363(3):211–20.AAV引导期治疗:

Rituximab不优于CTXRITUXVAS研究AnnRheumDis2015;74:1178-1182RITUXVAS研究后续随访继续随访至2年:

Rituximab不优于CTX24个月两组死亡率、进入ESRD比率无差异Rituximab组复发率21%，对照组18%CTX