妊娠期合理用药

妊娠期合理用药

致畸的定义是某些因素导致胎儿的器官发育不良，包括形态及功能两个方面。致畸的最典型的表现为胎儿的发育不良或畸形；发生癌瘤以及死亡，也就是器官形态或功能的缺陷。人类畸形的原因遗传20染色体异常5环境因素10放射<1感染2-3〔风疹，巨型细胞病毒，弓形体，单纯疱疹等〕药物及化学物质4-5多因素/不明65〔如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等〕1941年澳大利亚眼科医生Gregg报道了母亲在妊娠期间感染风疹与先天性白内障有关。以后确定还与先天性心脏病、耳聋、小脑畸形、智力低下、血小板减少性紫癜等出生缺陷有关。母亲第一次感染风疹，又在妊娠四周以前，有80%发生畸形，4-11周为66%。在上世纪五十年代虽然知道有些药物在孕期可能导致流产或死胎，但还没有认识到药物可能导致胎儿畸形。因此许多妇女在妊娠期间，不包括分娩期，很可能服用一次或屡次药物(不包括维生素类药物和补铁药物〕。60年代以前在妊娠期间服用过药物的妇女估计为80％。妊娠期用药情况调查发现：孕妇平均每人用药3种～4种。最常用的药物：抗生素Over-the-counter，OTC:解热镇痛药7妊娠期用药情况2023/9/13妊娠期20%

2～3个月用药妊娠期75%用药3～10个妊娠期平均用药3～8个8妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2023/9/139典型事例〔Ⅰ〕Thalidomide反响停1953年首由瑞士CIBA药厂作为镇静催眠药开发合成，但因其镇静催眠效应远不如当时研发的巴比妥类药物，因而停止研究。1954年由西德ChemieGrunenthal公司发现该药的镇吐效应远大于镇静作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan〞〔反响停〕作为镇吐剂主要用于早孕止吐而问市---“孕妇的理想选择〞？因疗效好很快有14个药厂以“Thalidomide〞作为INN在全球46个国家使用，主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本。仅德国在1959年每天约有100万妇女服用；每月销售约达1吨之多。2023/9/131961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家WidulindLenz首先观察到服用Thalidomide与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关，并将此发现通知了药厂，为日后撒市做了突出奉献紧接着，在1961年12月?Lancet?发表了澳大利亚产科医师WilliamMcBride写给该刊的一封信,第一次报告氏等发现海豹肢畸形儿与Thalidomide相关不久，1962年1月McBride与Lenz共同调查研究，收集报告达4,400例,从而揭开了药物治疗史上一幕震惊世界的悲剧1958~1962年间，全球共发生12,000例婴儿畸形，其中海豹肢畸形儿约8,000例1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie

Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。1971年12月17日，联邦德国卫生部为反应停受害者设立基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。为什么美国能躲过这一劫?1960年Richardson-Merrell制药公司获得“Thalidomide〞在美国的经销权，以商品名“Kevodon〞向FDA提出上市销售的申请；当时刚到FDA任职的FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请。她疑心该药会对孕妇有不良作用，可能影响胎儿发育。Richardson-Merrell公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是F.Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能通过审查批准。为什么美国能躲过这一劫?

在FrancesKelsey博士的坚持下，全面查阅Thalidomide实验资料；虽然查阅Thalidomide研究资料看到：在小鼠、兔和狗的实验中并未发现反响停明显的致畸作用，但实验的给药周期却存在问题；为此，对其妊娠的不同时间段进行了研究，结果显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是致畸作用的最敏感期，在此时间段以外服用反响停，可能不会导致胎儿的出生缺陷。而本次反响停实验的服药时期正是在动物致畸作用的敏感期之外。FDA的奉献及所获荣誉为表彰她─FrancesKelsey博士以一人之力防止成千上万的畸形婴儿在美国诞生，JohnF.Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。自此，FDA声望大振：美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的药物审批和监管的权力；同时要求新药获准上市前须经过严格的试验，提供药物不良反响和长期毒性数据；须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。16典型事例〔Ⅱ〕DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达300mg/日。1949年美国的Smith认为每一个孕妇孕期都应服用己烯雌酚预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。2023/9/13但WilliamsJ.Dickmamm用设计周密的研究说明这一意见不正确，不应继续应用这一疗法。当时他也没想到服药的孕妇所生的女儿以后发生了问题。1953年已有研究证明其无效性。到60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用。这一事件在60年代引起一场狂澜。即所谓DES〔己烯雌酚〕事件。Dickmann应该是在药物与胎儿畸形关系方面的先驱人物。药物对胚胎胎儿新生儿孕产妇的影响已是大家关心的问题。妊娠期是妇女一生中的一段特殊时期，其身体各系统发生了一系列的变化，药物代谢与非妊娠期有很大的差异。妊娠期药代动力学特点

药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变。妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠期药物的分布妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。

药物与蛋白的结合妊娠期白蛋白减少，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验游离型增加的常用药：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝去除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。药物在胎盘的转运

在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。药物在胎盘的转运部位胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜外表积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。药物通过胎盘的影响因素1.药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。2.药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。3.药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。4.与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。5.胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。胎儿的药代动力学特点1.胎儿对药物的吸收通过胎盘进入胎儿体内的药物被胎儿直接吸收，而进入羊水中的药物那么通过胎儿皮肤被吸收或被胎儿吞咽〔约从妊娠12周开始〕进入胃肠道被吸收，从胎儿尿中排出的药物又可被胎儿吞咽重新进入胃肠道吸收入胎儿体内形成羊水肠道循环。2.药物在胎儿体内的分布药物在胎儿体内分布与胎儿血流分布一致。约60%至80%的血液进入胎儿肝、脑。胎儿的肝、脑器官相对较大，血流多。胎儿血脑屏障弱，药物易进入中枢神经系统。胎儿缺氧时，胎儿体内血液再分配，脑血流量增加，药物更集中在脑部。随着胎龄增加，脂溶性药物随脂肪的分布而分布。3.胎儿对药物代谢肝脏是胎儿药物代谢的主要器官，但其功能尚未发育完善，酶系统解毒功能差。4.胎儿对药物的排泄胎儿肾脏从妊娠11~14周开始有排泄功能，但胎儿肾小球滤过率很低，排泄功能差，药物的代谢产物主要有胎盘运转到母体排出体外。有一些药物经代谢后形成大分子低脂溶性的代谢物，不易通过胎盘进入母体，故容易引起药物及其代谢物的积蓄。有方案妊娠好！大局部妇女要到月经过期才知道可能妊娠，但此时受精卵已开始进入器官形成期或致畸敏感期。因此，早期胚胎很容易受到忽略性伤害。“致畸高度敏感期〞受精后3—8周〔停经5—10周〕称“致畸高度敏感期〞。神经组织于15—25日心脏于20—40日肢体于24—46日眼畸形在24—39日外生殖器在36—55日。同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。？你知道“全〞和“无〞的意思吗？受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全〞或“无〞的。37药物对妊娠的影响“全〞或“无〞的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形〔腭和生殖器〕。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物畸形的分类不发育〔如肾不发育〕发育不全〔幼稚子宫、腭裂〕发育过度〔多指趾〕骨骼发育异常〔副肋、骨化不良〕残留结构〔甲状腺骨导管、肛门膜〕别离不能或成管状结〔并指趾、食管闭锁〕愈合不良〔脊柱裂〕不典型分化副器官或异位器官代谢性疾病〔酶的缺陷〕功能性疾病行为障碍胚胎期不同器官发育时间不同，速度不同，

所以诱发畸变的时间亦不同40药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；

抗肿瘤药物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。

抗生素青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素如乙烯雌酚、氯米芬等。2023/9/1341药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2023/9/1342A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最平安的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛等。药物对胎儿危害的分类标准2023/9/1343药物对胎儿危害的分类标准C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料说明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。〔例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。〕2023/9/13孕妇能否服用45药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。2023/9/1346药物对胎儿毒性的判断药物暴露于胎儿确实切时间及长度受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全〞或“无〞定律。“全〞严重影响，胚胎死亡，流产。“无〞无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。受精后3-8〔停经后5-10周〕主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期〞。2023/9/1347药物对胎儿毒性的判断受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的。2023/9/1348药物对胎儿毒性的判断受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态：如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体根本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响:同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。2023/9/13对动物实验致畸的评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反响不同。〔例如反响停在大白鼠及小白鼠对胎仔并不导致畸形〕动物试验致畸，在人可能致畸。也可能不致畸。动物试验不致畸，在人仍有一小局部可能致畸。虽然有的药物在动物致畸，但在人类并不一定致畸。但这些药物仍然暂时被视为在孕期禁止使用或慎的药物。例如大剂量糖皮质激素在动物可以导致裂颚，但以后证实在人类用一般剂量可能并不致畸。Bendectin是抗敏安〔Doxylamine，〕与维生素B6的复方制剂，在50年代，用来治疗妊娠恶心及呕吐的常用药物，70年代在美国法庭有许多诉讼案件，状告药厂Bendectin有致畸作用，因此制造商于1982年将该药从市场撤出。结果市场上就没有美国FDA批准的治疗妊娠恶心及呕吐的药物。在美国及加拿大因恶心呕吐住院的孕妇大增。有的还因此终止妊娠。该药从撤除之后一些非特殊的出生缺陷率并未降低。在加拿大经过文献复习委员会向卫生部提出该药材的平安性报告。以后Bendectin在加拿大又以Dilectin的名称重新问世。以后在南非、西班牙及泰国以Doxymin#及维生素B6组合的药物重新供给。有些药物，例如水杨酸及杀精子药物曾经被认为有致畸作用，但后来经过大规模及有很好对照的研究又证实是平安的。由于目前还不能对所有药物的致畸作用都有深入地了解，因此医生及病人面临这一问题时很难处理。一种新的药物上市之前几乎所有的制造商都没有可能在孕妇进行实验判定是否对胎儿有害，但能提供动物实验的报告。因此在大局部说明书上注明动物实验无致畸现象，但没有孕期用药的资料，要慎重使用。目前各个国家都有药物不良反响监测机构，监测上市的药物应用后有无不良反响，监测内容也包括对胎儿的不良影响。如有许多孕妇服用某一种药物，有少数报揭发生胎儿畸形，如不是某一种固定的畸形，发生率又较低，在1%-5%之间，这种畸形有可能是人群中自然生发的。如有少数孕期妇女应用某种可能有问题的药物后导致胎儿有相似的畸形或出现某种特殊的畸形，提示药物与胎儿畸形之间可能有强烈的相关关系。57妊娠期用药原那么单药有效的防止联合用药。有疗效肯定的老药防止用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。小剂量有效的防止用大剂量。早孕期间防止使用C类、D类药物。假设病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，那么应终止妊娠。

2023/9/1358妊娠期常用药物抗感染药物强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药2023/9/13592023/9/1360抗生素大局部的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可平安应用。青霉素族 PenicillinsB头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药)呋喃妥因 Nitrofurantoin B

2023/9/1361链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征〞；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育缓慢；磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视2023/9/1362应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药2023/9/1363滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的平安性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药2023/9/1364强心和抗心律失常药大多数对胎儿是平安的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。2023/9/1365抗高血压药普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道；中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。2023/9/1366常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。2023/9/13抗惊厥药67平喘药氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对平安，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。2023/9/1368降血糖药胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰岛素为B类药，平安性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2023/9/1369止吐药早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。2023/9/1370肾上腺皮质激素孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。2023/9/1371性激素类药妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。习惯性流产确定是孕酮缺乏引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。2023/9/13水杨酸钠类〔Salicylates〕 该药用者甚多，Streissguth等〔1987〕曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告〔Sibai等，1988〕合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。镇痛药扑热息痛〔Acetaminophen〕 未见致畸率增高〔Aselton等，1985；Heinonen等，1977〕它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但母服药过量可有肝损害。74违禁药物美国妇产科大学协会估计至少10％孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。715例孕妇筛查中有15％孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。如此估计那么有350,000－700,000婴儿受违禁药物影响。2023/9/13在美国有70%妇女饮酒，妊娠期