莫西沙星在泌尿外科感染中的应用及展望课件

喹诺酮的发展泌尿外科感染莫西沙星全面满足防治泌尿外科感染的需要莫西沙星的安全性和耐受性莫西沙星防治泌尿外科感染的展望

喹诺酮的发展1喹诺酮的发展阶段阶段 品种作用特点一代：60年代 萘啶酸G-菌，对大肠杆菌敏感 半衰期短，体内易代谢，

中枢毒性大，已被淘汰二代：70年代 吡哌酸对G-菌效力较强，体内较稳定， 毒性降低，尿中浓度高，主要 用于泌尿系统及胃肠道感染三代：80-90年代初诺氟沙星广谱，提高了G-菌的作用，对

环丙沙星G+菌，非典型致病菌亦有一定作氧氟沙星用。口服吸收改善，组织分布广，

左氧氟沙星广泛应用于各种感染。

四代：90年代后期莫西沙星(拜复乐)喹诺酮的发展阶段阶段260年代：喹诺酮的雏形－萘啶酸

最早的喹诺酮1962年研究奎宁时意外发现1965年上市G-抗菌素用于治疗泌尿系感染Nalidixicacid1,8-二氮杂萘CH3ON12345678COOHCH2.CH3N60年代：喹诺酮的雏形－萘啶酸最早的喹诺酮Nalidixi370/80年代：吡哌酸哌嗪增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：吡哌酸哌嗪增加对铜绿假单胞菌作用483年：环丙沙星哌嗪增加对铜绿假单胞菌作用83年：环丙沙星哌嗪增加对铜绿假单胞菌作用585/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋体)左旋氧氟沙星(左旋异构体)烷基增加对G+菌作用85/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋体)烷基6今天：莫西沙星阿扎双环减少外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性氧甲基抗G+菌和减少G+菌耐药性的发生，增强抗厌氧菌活性对革兰阴性菌的MIC值低今天：莫西沙星阿扎双环氧甲基对革兰阴性菌7喹诺酮作用分类药物分类作用临床应用泌尿制剂(1960–1985)萘定酸，诺氟，依诺肠杆菌科短半衰期泌感革兰阴性制剂(1985–1995)环丙，氧氟，左氧铜绿假单胞在内的革兰阴性菌,革兰阳性菌边沿效果长半衰期组织感染和尿路感染广谱制剂(1990–2000)Tema，clina，trova包括铜绿假单胞在内的革兰阴性菌和革兰阳性菌组织感染呼吸/抗厌氧制剂(1995年以后)左氧，司帕，格帕，莫西，加替，吉米阳性菌尤其是肺链,肠杆菌科,对不典型致病原和厌氧菌有效；长半衰期用于呼吸道感染，腹腔感染也价值AnderssonMI,MacGowanAP.JAC,2003;51,Suppl.S1,1–11GoldsteinEJ.ClinInfectDis2002;35(Suppl1):S106–11喹诺酮作用分类药物分类作用临床应用泌尿制剂(1960–1988当前中国大陆和欧洲喹诺酮应用比较分代药名欧洲应用中国应用I萘定酸IIa诺氟沙星

培氟沙星

洛美沙星

环丙沙星

氧氟\左氧氟沙星

IIb司帕沙星

格帕沙星IIIa加替沙星

莫西沙星

IIIb吉米沙星IVGarenoxacin当前中国大陆和欧洲喹诺酮应用比较分代药名欧洲应用中国应用I萘9美国40所外科医院氟喹诺酮用量PolkRE,etal.ClinInfectDis.2004,39(4):497-503喹诺酮用量DDD/1000patient-PD美国40所外科医院氟喹诺酮用量PolkRE,etal.10美国40所外科医院周边社区

氟喹诺酮用量PolkRE,etal.ClinInfectDis.2004,39(4):497-503喹诺酮用量DDD/1000inhabitant-D美国40所外科医院周边社区

氟喹诺酮用量PolkRE,et11泌尿外科感染

尿路感染（UTI）泌尿外科围手术期感染手术部位感染：围手术期发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染与手术无直接关系的感染泌尿外科感染尿路感染（UTI）12泌尿外科感染重点是尿路感染顺行感染逆行感染泌尿外科感染重点是尿路感染顺行感染13尿路感染尿路感染14泌尿外科感染常见病原菌

G-杆菌最常见大肠杆菌占90%变形杆菌、克雷伯氏菌等常见的G+菌主要是金黄色葡萄球菌、肠球菌泌尿外科感染常见病原菌G-杆菌最常见15泌尿外科感染常见病原菌

原发性泌尿道感染大肠杆菌90％继发性泌尿道感染大肠杆菌30－50％克雷白杆菌、变形杆菌较常见存在梗阻时的尿路感染，大部分是由具高度抵抗性的病原菌所引起，如变形杆菌、沙雷氏菌及大肠杆菌泌尿外科感染常见病原菌原发性泌尿道感染16泌尿外科感染抗菌药物的要求为广谱杀菌剂，覆盖泌尿外科感染常见病原菌良好的组织穿透性，在泌尿系统可达到有效杀菌浓度不良反应少，安全性好临床经验丰富，疗效肯定黎沾良.合理使用抗生素预防手术部位感染.中国普外基础与临床杂志2003,10(1)泌尿外科感染抗菌药物的要求为广谱杀菌剂，覆盖泌尿外科感染常见17氟喹诺酮作用机制ABCE细菌DNADNA旋转酶(拓扑酶II)拓扑酶IVABCE细菌DNADNA旋转酶(拓扑酶II)拓扑酶IVG-菌G+菌环丙沙星莫西沙星氟喹诺酮作用机制ABCE细菌DNADNA旋转酶(拓扑酶II)18莫西沙星的作用机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹喏酮莫西沙星的作用机理拓扑异构酶IV拓扑异构酶II(gyr19莫西沙星-

真正双重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA旋转酶（拓朴异构酶II）、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹喏酮类药物。“－－Fisher,Heaton等，2004J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004莫西沙星-

真正双重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被证实可以同时20莫西沙星-体外抗菌活性高*莫西沙星环丙沙星头孢菌素大环内酯

*

除外绿脓杆菌

高中低

非典型致病菌

革兰氏阳性菌

流感嗜血杆菌

厌氧菌其它革兰氏阴性菌莫西沙星-体外抗菌活性高*莫西沙星环丙沙星头孢菌素大环内酯21莫西沙星-体外杀菌速度快作用时间(hours)莫西沙星2小时内杀灭99.9%的病原菌;

比左氧氟沙星快5个小时对照组拜复乐左氧氟沙星11004812162024Log10

(cfu/mL)ListerPD,SandersCC.ICAAC,1998;AbstractA21莫西沙星-体外杀菌速度快作用时间(hours)莫西沙星2小22时间(hours)口服莫西沙星400mg每日一次的稳态血药浓度(mean±SD)(n=10)性

莫西沙星的良好药代动力学特性血药浓度(mg/L)04812162024286543210Sullivanetal.ECCMID,1997达峰时间快平均为1h生物利用度高达91%半衰期长达12小时时间(hours)口服莫西沙星400mg每日一次的稳态 23莫西沙星较左氧氟沙星的优势分子结构优化，增强G+菌及厌氧菌抗菌活性双重靶位，减少耐药产生的可能性莫西沙星杀菌速度快，起效速度快(临床,体外)药物浓度大于MPC的时间长，有效防止耐药产生

血清和靶组织的药代动力学/药效学优势，提示较高的临床疗效及较低的耐药产生莫西沙星较左氧氟沙星的优势分子结构优化，增强G+菌及厌氧菌抗244种氟喹诺酮对非典型病原体活性比较（MIC90）嗜肺军团菌肺炎支原体肺炎衣原体沙眼衣原体解脲支原体环丙沙星0.03121-44左氧氟沙星0.0160.5-10.5-10.51加替沙星0.030.250.120.250.5莫西沙星0.0160.060.120.061莫西沙星-显著增强对非典型病原体的活性（包括沙眼衣原体、解脲脲支原体等）EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–2214种氟喹诺酮对非典型病原体活性比较（MIC90）嗜肺军团菌肺254种氟喹诺酮药物对G+菌抗菌活性比较（MIC90）肺炎链球菌α-溶血性链球菌β-溶血性链球菌无乳链球菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌环丙沙星1642120.5>128左氧氟沙星11-110.25>32加替沙星0.50.5-0.50.50.124莫西沙星0.250.250.50.250.50.064莫西沙星-显著增强对G+菌的抗菌活性EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–2214种氟喹诺酮药物对G+菌抗菌活性比较（MIC90）肺炎链球菌264种氟喹诺酮药物对厌氧菌活性比较（MIC90）消化球菌属消化链球菌属梭杆菌属脆弱类杆菌卟啉单胞菌属普雷沃菌属环丙沙星2-42-42-88-3212->16左氧氟沙星4482-80.54加替沙星22810.122莫西沙星0.25-10.5-11-41-20.50.5-2莫西沙星-显著增强对厌氧菌的抗菌活性EurJClinMicrobiolInfectDis(2003)22:203–221ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2004,p.1012–10164种氟喹诺酮药物对厌氧菌活性比较（MIC90）消化球菌属消化27不同代喹诺酮的副作用分代副作用IIIa典型喹诺酮副作用IIb光毒性和QT间期延长明显IIIa无CYP450抑制IIIb无光毒性低CNS毒性BallP.JAC2000;46:17-24不同代喹诺酮的副作用分代副作用IIIa典型喹诺酮副作用II28喹诺酮副作用副作用喹诺酮(频率)危险人群遗传毒性孕妇胃肠道氟罗，司帕，格帕(>10％)光毒性司帕，氟罗，洛美(>10％)软骨培氟，其他(2.7%)儿童，孕妇肌腱炎培氟(2.7%)，左氧>氧氟>环丙(0.4%)老人尤其在激素治疗中，运动员VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280喹诺酮副作用副作用喹诺酮(频率)危险人群遗传毒性孕妇胃肠道29副作用喹诺酮(频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)

氟罗：失眠(8%)合用非甾体抗炎药或CYP450抑制剂QT间期延长司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)合用可延长QT药或CYP450抑制剂低血糖加替，左氧合用口服降糖药CYP450抑制依诺>环丙>洛美>氧氟>左氧，司帕，加替，莫西喹诺酮副作用VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280副作用喹诺酮(频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)30莫西沙星的安全性

-肝肾双通道代谢与消除平衡消除-经肝脏代谢52%，经肾脏代谢45%减少了肝、肾功能损害所致药物蓄积对泌尿外科中有肾功能损害患者，使用莫西沙星无须调整剂量莫西沙星的平衡消除肾脏代谢肝脏代谢其他52％45％莫西沙星的安全性

-肝肾双通道代谢与消除平衡消除-经肝脏代谢31莫西沙星不经过CYP-450酶代谢系统，避免常见的药物相互作用相互作用

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