心血管疾病合并无症状高尿酸血症(HUA)诊治建议

心血管疾病合并无症状高尿酸血症(HUA)诊治建议高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）：是指由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍导致尿酸水平升高HUA患病率逐年升高，已成为一种常见的代谢性疾病国内外大量流行病学和临床研究显示HUA与众多心血管疾病密切相关，甚至是其独立的危险因素。概述HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容一、HUA的流行病学上世纪80和90年代，我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍

目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10%高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风

高尿酸血症患病率变化趋势

（患病率%）方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊我国心血管危险因素人群中HUA的患病率男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容

尿酸的代谢外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。高尿酸血症的原因①摄取富含嘌呤或导致嘌呤合成增加的食物②尿酸合成代谢增加（内源性过量产生）③肾脏排泄尿酸受阻HUA的诱发因素人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和经济状况好的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容无症状高尿酸血症（HUA）的诊断

正常血尿酸浓度:男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血症:男>420umol/l(7mg/dl)女>357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl)，女>357umol/l(6mg/dl)且没有痛风及相关并发症HUA分型诊断尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成过多型>0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根据尿尿酸水平进行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容HUA与心血管危险因素及心血管疾病的关系（一）、HUA与心血管危险因素（①高血压；②糖尿病；③高甘油三酯血症；④代谢综合症）（二）、HUA与心血管疾病（①冠心病；②脑卒中；③肾脏损害；④心力衰竭）HUA与高血压1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段1972年Kahn等发现，血尿酸的升高是高血压的独立危险因素1973年Klein等证实，在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系ArchInternMed1973,132:401-4101990年后Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。JHumHpertension,1994,8:6672681;Hpertension,2005,45:28233;高血压杂志，2001，9（2）：160-163HUA与高血压HUA与高血压一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系:大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关Hpertension,2001,38:1101-1106;高尿酸诱发高血压发病的机制

动物实验提示:①高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加②高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性③高尿酸水平降低NO系统的表达MazzaliM,etal.Hypertension2001HUA与高血压

两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现：基线血尿酸水平>398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<280umo/l者增加78%

长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病EuorJEpidem2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799HUA与糖尿病HUA与高甘油三酯血症

国内外的流行病学资料显示血尿酸和甘油三酯有相关性日本Nakanishi等尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究：对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年发现：基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素。HUA与高甘油三酯血症

动物试验观察到：人工形成高尿酸血症鼠甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。代谢综合征患者中70%同时合并HUA。最新的研究表明，在代谢综合征中，HUA可先于肥胖、糖尿病、高胰岛素血症发生。HUA与代谢综合征

台湾一项横断面研究研究，纳入20-49岁成年人28745例，发现HUA患者代谢综合征的发病风险男性增加14.5%，女性增加44.7%。一项非肥胖人群进展为代谢综合征的研究发现，HUA人群发展为代谢综合征的风险是正常尿酸人群的10倍。同时有证据显示，降低血尿酸水平可逆转代谢综合征状态。HUA与代谢综合征

⑴尿酸是冠心病死亡的独立危险因素：

芝加哥心脏研究共入选患者24997例，随访11.5年结果提示:血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子。男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关美国第一次全国健康与营养调查（NHANESI研究）

结果显示：无论性别，尿酸与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126%JClinEpidemiol,1989,42:257-267HUA与冠心病

⑴尿酸是冠心病死亡的独立危险因素：美国第三次全国健康与营养调查（NHANESIII研究）结果显示无论性别，尿酸都是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素血尿酸>357umol/l(6mg/dl)是冠心病的独立危险因素血尿酸>416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素

CardiolToday,1999,2:15HUA与冠心病

⑴尿酸是冠心病死亡的独立危险因素：对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸>433umol/l(7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸<303umol/l(5mg/dl)人群的5倍多因素分析证实，尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素AmJCaidiol,2002,89:12-17HUA与冠心病

⑴尿酸是冠心病死亡的独立危险因素：对于有心血管事件高危因素的患者，PreCis研究，尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)，,死亡率即增加39%。校正多种心血管危险因素后，血尿酸水平持续预测死亡风险（风险比为126%）HUA与冠心病

（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素4项大规模前瞻性临床研究：MRFIT研究、PIUMA研究、Rottedam队列研究、美国worksite研究均显示:血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素，血尿酸升高86umo/L预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1.078mmol/L和血压升高21.3mmHg。HUA与冠心病

（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素我国台湾Wen-HarnPan等对41879例男性和48514例女性随访8年，结果显示血尿酸同样是我国普通人群、低危和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑卒中的独立危险因素。HUA与冠心病

（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素2010年一项荟萃分析，共纳入26项研究402997例患者，结果显示，HUA与冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%（95%CI：）和16%（95%CI：）。亚组分析显示，血尿酸男性与冠心病发病无相关，与女性冠心病死亡相关。HUA与冠心病

（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素2010年一项荟萃分析，共纳入26项研究402997例患者，结果显示，HUA与冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%（95%CI：）和16%（95%CI：）。亚组分析显示，血尿酸男性与冠心病发病无相关，与女性冠心病死亡相关。HUA与冠心病

由于目前研究结果的差异，仍不能把尿酸作为冠心病发病的独立危险因素，尿酸是否为女性冠心病的独立危险因素值得进一步探讨。HUA与冠心病

在一项纳入238449例成年人的荟萃分析结果显示：血尿酸水平与脑卒中的发病率和死亡率密切相关，发病和死亡的风险比分别为1.47（95%CI：1.19,1.76）和1.26（95%CI：1.12,1.39），提示HUA为脑卒中的独立危险因素。

HUA与脑卒中

美国一项纳入4866例患者的多中心研究发现血尿酸水平与男性颈动脉斑块相关，但与女性颈动脉斑块无关。我国一项纳入1442例患者的研究发现HUA时女性未来形成颈动脉斑块的独立危险因素，与男性颈动脉斑块相关目前仍不能认为HUA是外周血管疾病的独立危险因素HUA与外周血管疾病

日本两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系Iomita等对97590例成年男性随访5.4年，发现：血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l)，女≥6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍

JEpidemiol,2000,10:404-409HUA与肾脏损害

最近两项大规模前瞻性长期随访研究证实：血尿酸每升高59.5umol/L,肾脏病风险增加71%，肾功能恶化（每年GFR下降3ml/（min.1.73ml)风险增加14%；血尿酸在416.5至529.55umol/L的人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加2倍，而大于535.5umol/L人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加3倍。基线血尿酸水平>480umol/L与尿酸水平<300umol/L的人群比较，2年发生肾衰竭的风险在男性增加2.9倍，女性增加达10倍。

HUA与肾脏损害

Pascual-Figal等发现急性心力衰竭患者血尿酸水平男>7.2mg/dl(428umol/l)女>7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相关Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸>565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标EurJHeartFail,2007,9;437-439;IntJCardiol,2007,115:156-158HUA与心力衰竭

多项研究显示，HUA是急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标。无论重度心力衰竭还是轻度心力衰竭，血尿酸水平是心力衰竭患者死亡和预后不良的强预测因子。EurJHeartFail,2007,9;437-439;IntJCardiol,2007,115:156-158HUA与心力衰竭

HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容无症状HUA药物治疗相关临床研究大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示:尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险因素的致病因素和加重因素降尿酸治疗有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的有效措施。LIFE研究发现，与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。

但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究1.降尿酸治疗与心血管事件入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影响结果显示:与未应用降尿酸药物比较，降尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加1.降尿酸治疗与心血管事件Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予降尿酸药物3个月结果显示：血压、血尿酸和肌酐清除率在应用降尿酸药物组明显改善。2.降尿酸治疗与高血压一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的1级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌醇400mg/d和安慰剂4周。结果显示：别嘌醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压，舒张压4.6mmHgVS0.3mmHg），接受别嘌醇治疗的患者2/3血压恢复正常。2.降尿酸治疗与高血压一项入选60例中青年初发原发性高血压1级合并高尿酸血症患者，治疗4周，与未使用别嘌醇比较，别嘌醇组（600mg/d）血压降至正常的比例更大（62.1%VS6.7%）。2.降尿酸治疗与高血压一项随机对照研究共入选80例心力衰竭伴高尿酸血症患者，对照组40例给予标准抗心力衰竭治疗，另外40例在对照组基础上加用别嘌醇300mg/d，结果显示别嘌醇组在NYHA分级、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、6min步行时间改善情况均优于对照组。3.降尿酸治疗与心力衰竭George等回顾分析25090例心力衰竭合并高尿酸血症患者，发现痛风患者应用别嘌醇治疗30天以上，可使心力衰竭风险降低31%，全因死亡风险降低26%。3.降尿酸治疗与心力衰竭L.Wei、Struther等研究发现与服用低剂量（300mg/d以下）相比，服用高剂量（300mg/d以上）别嘌醇患者因心力衰竭死亡风险更低推测在降尿酸治疗达标的基础上，别嘌醇治疗可能使心力衰竭患者获益3.降尿酸治疗与心力衰竭目前两项小规模研究显示肾功能不全合并高尿酸血症，通过降尿酸治疗，可改善患者肾功能恶化程度或减缓恶化速度。有待进行大规模随机对照研究证实。4.降尿酸治疗对肾功能的影响HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议主要内容

注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素HUA患者慎用使血尿酸升高的药物降低血尿酸的药物如发作痛风，应给予抗炎镇痛药物治疗但不需要停用原用降尿酸药物无症状高尿酸血症的治疗建议（1）限制高嘌呤饮食1）红肉类（猪肉、牛肉、羊肉）、动物内脏（尤其是脑、肝、肾）、沙丁鱼、凤尾鱼、金枪鱼、龙虾、贝壳类海物、含糖软饮料、浓肉汤含嘌呤高，宜控制食用；2）深海鱼、虾、海参、豆类含有一定量了、嘌呤，宜适量饮用；3）各种谷物、高纤维蔬菜、低糖富含维生素C的水果、低脂牛奶、低脂酸奶、鸡蛋等含嘌呤最少，应多进食；4）豆腐虽为高蛋白食物，在制作过程中流失多数嘌呤，故食用豆腐不会显著增加血尿酸；5）茶对血尿酸水平无影响，每日4杯以上咖啡与血尿酸水平低相关。1.注重患者教育，适当调整生活方式

和饮食结构是HUA治疗的基础1.注重患者教育，适当调整生活方式

和饮食结构是HUA治疗的基础（2）加强运动，控制体重；（3）严格戒饮各种白酒和啤酒，尤其是啤酒，每天适量的葡萄酒对尿酸有轻度降低作用；（4）多饮水，碱化尿液，保持每日尿量在2000ml以上1.注重患者教育，适当调整生活方式

和饮食结构是HUA治疗的基础2.积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素

06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。

Annals

of

the

Rheumatic

Diseases

2006;65:1301-1311

3.避免应用使血尿酸升高的药物

如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄。4.降低血尿酸的药物

1）抑制血尿酸合成——黄嘌呤氧化酶抑制剂：代表药物别嘌醇。广泛应用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用尿酸排泄药者。成人初始剂量一次50mg，一日1～2次。每周可递增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mg服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药大约2%的患者对别嘌呤醇过敏。轻度过敏者（如皮疹）可以采用脱敏治疗，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）禁用严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用4.降低血尿酸的药物

2）增加尿酸排泄的药物：抑制肾脏