【糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗进展综述报告6700字（论文）】

糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗进展综述报告目录TOC\o"1-2"\h\u8502糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗进展综述报告 1142341糖尿病黄斑水肿的流行病学及研究现状 2237202糖尿病黄斑水肿的发病机制 2180512.1血-视网膜屏障破坏 222552.2血管渗漏相关因子 3249612.3血液动力学改变 4233213糖尿病黄斑水肿的治疗 4317353.1系统的血糖控制管理 4262053.2激光光凝疗法 577683.3血管内皮细胞生长因子抑制剂 5139113.4手术治疗 6323134小结 6摘要：糖尿病黄斑水肿是当前糖尿病发生的常见并发症，主要由于患者血管内长期高血糖环境引起的微血管病变，是目前导致患者视力下降及失明的重要原因。当前针对糖尿病性黄斑水肿发病机制尚不十分明确，多数学者认为该病的发生是由于血-视网膜屏障包括毛细血管内屏障和外屏障的破坏使得液体在黄斑区视网膜内核层和外从状层之间集聚而导致的，但对于该病的临床治疗方式仍缺少有效手段，故而需要结合其发病机制予以相应治疗方案的实施。本研究通过文献搜集法对既往糖尿病黄斑水肿相关的发病机制及治疗方式进行分析综述，从而为当前临床应用提供参考。关键词：糖尿病黄斑水肿；血-视网膜屏障破坏；血管内皮细胞生长因子抑制剂随着当前人们生活方式的改变，以糖尿病为代表的代谢性疾病发病人群逐渐增多，而糖尿病通常会导致患者其他部位受到印象，疾病涉及全身所有器官，包括心脑血管疾病、肾脏、视网膜、神经、皮肤和足部，严重危及老年患者的生命和生活质量[1]。糖尿病性黄斑水肿也是糖尿病的常见并发症之一，主要由于患者体内长期高血糖表达，使得晚期糖基化终末产物通过在细胞外基质基底膜分子间形成交联，进而导致视网膜屏障和血管通透性改变，引起黄斑水肿[2-3]。作为较为严重的眼部微血管并发症，是引起患者视力下降的重要原因[4]。糖尿病黄斑水肿通常与视网膜病变一同存在于各个时期的糖尿病视网膜病变当中，其发生发展和糖尿病视网膜病变的严重程度有较为密切的联系，如果患者不能得到有效的治疗，患者视力会出现明显下降甚至失明，引起不良后果[5]。本研究现通过文献查找国内外目前有关糖尿病黄斑水肿发病机制及治疗进展情况进行报道，对目前糖尿病黄斑水肿在糖尿病人群中的发生情况进行了解，发现其缺少综合及系统的阐述，且缺少科学的方法对其发病及治疗情况进行调查分析，故而本研究期望对其发病机制和治疗进展情况进行分析，从而为当前临床的治疗方式提供新思路的指导。1糖尿病黄斑水肿的流行病学及研究现状糖尿病患病人数总量在世界前列，而糖尿病患者致盲率是非糖尿病患者的25倍，糖尿病视网膜病变作为糖尿病中最为常见的也是最严重的微血管并发症之一，有着27.3%的患病率[6-7]。国外一项调研对糖尿病患者展开为期25年的随访，结果发现糖尿病性黄斑水肿发生率为29%，糖尿病性黄斑水肿发生率也会逐渐随着糖尿病视网膜病变病程的增加而得到延长，患者如果不采取积极干预，则可能致盲[8-9]。当前针对糖尿病性黄斑水肿发病机制尚不十分明确，当前临床多数学者认为血-视网膜屏障包括毛细血管内屏障和外屏障的破坏使得液体在黄斑区视网膜内核层和外从状层之间集聚，此外，还有研究认为缺氧引起的血液动力改变、炎症介导、玻璃体视网膜界面等机制均参与了糖尿病性视网膜[10-11]。糖尿病性黄斑水肿的发生不仅与眼部有关更是与全身各系统密切相关，而临床每种治疗方法受到其发病机制的影响，有各自的局限性，故而明确糖尿病性黄斑水肿发病机制对指导未来临床治疗有重要指导意义[12-13]。2糖尿病黄斑水肿的发病机制2.1血-视网膜屏障破坏视网膜毛细血管内皮细胞间有一闭合小带，视网膜外屏障则由壁内周细胞形成的视网膜内屏障和视网膜色素上皮及其间的闭合小带共同组成[14]。血-视网膜屏障对生命体视网膜的正常工作起到一定的维系作用，但是一旦因为某些因素导致各细胞间的紧密连接被破坏，则会导致维系视网膜屏障结构破坏，相关细胞出现相应的损伤，进而导致血-视网膜屏障结构的破坏[15-16]。血浆中相应成分会因为该屏障功能受损而入侵神经上皮层，导致视网膜神经上皮层出现水肿甚至脱离[17]。当前临床认为，有多类蛋白均可引起血-视网膜屏障功能的改变，其中ZO-1作为跨膜蛋白，多个蛋白可能因为相互作用进而导致其在较大的连接复合中发挥重大作用[18]。而该蛋白结构则是受到糖尿病黄斑水肿患者玻璃体腔内血管内皮细胞生长因子现状升高的影响[19]。糖基化终产物在同一时间内被大量推基于内皮细胞和基底膜，促使白细胞活性增强，其在对自由基不断释放的同时会对周细胞和内皮细胞产生损害，进而破坏了视网膜毛细血管周细胞的正常结构，导致血-视网膜屏障破坏[20-21]。2.2血管渗漏相关因子在促使糖尿病患者视网膜血管恶性变化的过程中，血管渗漏相关因子发挥了一定作用。当前被临床认为与血管视网膜血管渗漏相关因子主要包括血管生长因子（VEGF）、蛋白激酶C（PKC）及相关炎性因子。VEGF在当前被认为是对血管内皮细胞政治及血管渗漏发挥作用机制的最主要因子之一，可导致血-视网膜屏障被皮怀，进而引发糖尿病性黄斑水肿的发生。如上所述，血管内皮筋膜连接蛋白Z0-1可受到VEGF诱导，进而使得磷酸化产生，从而出现构象变化，导致血-视网膜屏障结构的破坏，使得血管通透性明显增加[22]。目前也有不少临床研究发现，糖尿病性黄斑水肿患者中VEGF的表达明显升高使得患者血管通透性发生变化。而PKC的存在也为VEGF增加血管通透性的信号传导过程中发挥一定效用，糖尿病患者体内长期高血糖环境使得糖基化产物和反应性活性氧化产物的合成增加，使得细胞内甘油二酯水平增加，为KPC的激活提供了一定的环境，而PKC作为重要的信号因子同时又对VEGF的合成产生介导作用，VEGF在视网膜血管中被大量生成，与其受体相结合，使得受体磷酸化生成，并再次激活PKC，形成恶性循环[23-24]。另外，还有学者的研究将一氧化氮参与VEGF生成的信号介导过程也看作是引起患者血管渗漏的重要原因。白介素-6（IL-6）为多功能炎症细胞因子，其诱导的炎症反应可参与到血-视网膜屏障的破坏，进而导致患者黄斑水肿的发生。一般来说，白细胞和内皮细胞间的粘附受到粘附因子表达的影响，而IL-6诱导的炎症反应使得白细胞表面的整合素粘附分子被激活，进而有道白细胞和内皮细胞的粘附，并加快糖尿病性血管病变的进展[25]。此外，有不少学者通过临床实践，证实IL-6与VEGF之间存在内在联系，IL-6除了诱导炎性反应外，很可能也参与了VEGF表达的促进，从而使得血管渗漏的发生进程加快，从而导致糖尿病性黄斑水肿的发生[26]。2.3血液动力学改变糖尿病患者因为体内血管长期高血糖浸润，氧化反应在血管内频繁发生使得大量氧气被消耗，引起视网膜组织缺氧，血管出现调节性扩张，动脉扩张引起相应的动脉压下降，静脉和毛细血管静水压增加，使得血液渗出，对血-视网膜屏障造成破坏，进而引起黄斑水肿[27]。此外，长期高血糖环境会引起视网膜细胞周细胞的凋亡加速，血管不能对自身收缩和舒张进行弹性调节，使得毛细血管血压的稳定不能被持续稳定，进而使得液体更多的被聚集在视网膜细胞外，从而诱使黄斑水肿不断发生。3糖尿病黄斑水肿的治疗3.1系统的血糖控制管理血糖、血脂等升高时导致糖尿病性黄斑水肿及该疾病发展的重要因素，既往研究发现糖尿病换班水肿患者血清总胆固醇、甘油三酯含量明显高于无水肿患者。而血糖的持续升高会使得患者视网膜血管处于持续浸润之中，加剧患者微血管的病变，从而导致黄斑水肿病情的加剧，增加致盲风险的发生。而系统的血糖控制主要通过药物、运动、饮食等方式来对患者血糖水平进行控制，避免血糖对视网膜血管的进一步破坏。当前临床常用血糖控制药物包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、减少糖来源药物、胰岛素及胰岛素类药物及新型降糖药，大多数药物需要患者坚持长期服药，其中胰岛素注射具有短效、迅速控糖的效果，而新型降糖药如人胰高糖素样肽-1(GLP-1）受体激动剂属于肠促胰素类药物，在葡萄糖浓度依赖模式下刺激胰岛素分泌，减少过度的胰高血糖素分泌，略微延缓胃的排空，通过减少空腹和能量摄取量来减轻体重，可在降糖的同时对血脂进行控制，其不良反应较轻，具有明显的应用价值[28]。而饮食和运动分别通过降低患者糖摄入和促进患者糖转运能力来发挥控糖效果。膳食结构以低食物血糖生成指数（LGI）膳食为主，患者食用LGI膳食后，肠胃利用更长的时间对其进行消化吸收，因此碳水化合物的释放更为缓慢，餐后血糖水平会出现一定程度下降，胰岛素水平降低，外周组织对葡萄糖的摄取增加，血糖水平因而得到稳定控制[29]。运动疗法也是减少患者体内糖脂代谢的一项重要干预方式，一定强度的运动能诱导葡萄糖转运蛋白（GULT4）含量增加，从而促进骨骼肌葡萄糖摄取和骨骼葡萄糖转运能力，增强线粒体能力，调节线粒体的生物发生进而改善患者外周胰岛素敏感性进而改善血糖水平[30]。3.2激光光凝疗法当前激光视网膜光凝术主要包括全视网膜光凝、局部光凝、格栅样光凝及微脉冲激光治疗四种，局部光凝、栅样光凝及微脉冲激光治疗被更多的应用于糖尿病性黄斑水肿的治疗[31]。自激光光凝术被应用于糖尿病黄斑病变以来，临床便开始普遍遵循其为金标准，并通过长期多中心临床研究进行证实，新的治疗方式也大多数将其用作糖尿病黄斑病变治疗的对照[32]。目前激光治疗糖尿病性黄斑水肿的机制和原理是:刺激视网膜色素上皮细胞，关闭微动脉瘤渗漏，促进内皮细胞增殖，刺激视网膜色素上皮衍生因子的产生，更新视网膜色素上皮细胞，改善视网膜内壁。另外，有报道称，激光凝固在热效应下，破坏了视黄醇感光受体的氧消耗量，增加了体内视黄醇的氧化，阻碍了VEGF的产生[33]。同时改善了血管眼收缩、血管压力降低、血管通透性降低，以及视黄板外壁功能，从而缓解黄斑水肿。美国糖尿病视网膜病变早期治疗研究组(ETDRSG)的研究表明，局部或网格状光凝可以减少或增加视力中度下降的风险，减少持续水肿的发生，提高改善最佳矫正视力的可能性。该研究还提示，临床上出现明显黄斑水肿，应考虑及时激光治疗[34]。另外，近年来微脉冲激光成为被临床关注的话题。微脉冲激光主要作用于对视网膜几乎没有损伤的眼深膜的视网膜色素上皮。反复治疗显然可以改善患者预后，减少并发症的发生，这可能是未来激光治疗手段革新的发展方向。3.3血管内皮细胞生长因子抑制剂抗VEGF药物的引入是当前糖尿病黄斑水肿治疗的重要手段，贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等均为当前治疗糖尿病黄斑水肿的主要治疗药物。贝伐单抗作为重组人源化单克隆IgG1抗体，对VEGF-A相关的种型进行有效结合并完成阻断，既往多用于结肠癌、卵巢癌等转移性恶性肿瘤的治疗，眼内使用目前在许多国家的开展尚不十分完善[35]。然而由于其成本较其他VEGF抵抗类药物更低，故而也被部分国家应用于糖尿病黄斑水肿的治疗，但是当前缺乏相关报道进行数据支持。雷珠单抗作为一种较小的充足人源化单克隆IgG1抗体片段，被特别制作从而用于研究VEGF-A同种型的抑制，自上市后被循证医学证据应用较为完善，这种分子由于缺乏恒定区，从而使得全身循环缩短，并明显加快了清除速度[36]。多项研究认为，雷珠单抗治疗比单独局灶激光在增加视力增益或减少视力丧失方面发挥良好的耐受性和有效性。阿柏西普属于重组融合蛋白具有抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子的作用，于2014年首次被批准用于DME的治疗，和单独的激光治疗比较，阿柏西普更有利于改善患者视觉效果。康柏西普为国产药，主要有VEGFR1的第二个Ig结构域和VEGFR2的第三个和第四个Ig结构域组成的重组融合蛋白，与人体IgG1的恒定区结合，并且该药对于VEGF不同亚型有很强的结合力，故而对于抗血管生成有更为明显的作用[37]。临床试验结果表明，对于基线视力较差的患者应用该药可能获取更好的治疗效果。3.4手术治疗主要外科方式包括玻璃体切除并内界膜剥除术及单纯玻璃体切除手术等。这种治疗手段的原理在于切除玻璃体增加了玻璃体内房水的集聚，其相对更强的流动性和弥散性使得黄斑内炎性细胞被大量清除，使得视网膜缺血部位的氧气或营养物质能在玻璃体腔切除后更方便的向视网膜转移，使得视网膜能摄取更多养分，降低黄斑水肿压力，除此以外，玻璃体切除手术使得黄斑区视网膜的牵拉力度得到缓解，从而消除了该种因素对黄斑水肿形成的影响[38-39]。然而和激光治疗方式相比较，玻璃体切除并未显示结构和功能的增益，其有效治疗方法仍受到临床一些学者的质疑[40]。4小结糖尿病黄斑水肿是当前引起全球糖尿病患者视力下降的常见原因，故而探寻其相应发病机制及治疗手段有利于帮助临床更好的减少相关患者致盲发生风险。本文对糖尿病黄斑水肿阿生机制进行分析，认为当前糖尿病患者发生黄斑水肿的主要原因包括血-视网膜屏障破坏、血管渗漏相关因子表达、血液动力学改变，其中血-视网膜屏障破坏是该病发生的直接原因。当前临床治疗方式包括系统的血糖控制管理、激光光凝疗法、血管内皮细胞生长因子抑制剂、手术治疗，其中激光光凝疗法及药物治疗在当前临床应用范围更广，然而随着新的治疗途径在临床不断出现，当前治疗方案或许可以得到进一步扩展或改善。参考文献：[1]黄波.玻璃体内注射阿柏西普治疗顽固性糖尿病黄斑水肿的临床疗效分析[J].中国现代药物应用,2022,16(03):187-189.[2]姜红.靶向治疗联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床效果观察[J].中国现代药物应用,2022,16(03):147-149.[3]赵帅,苏安乐,王燕.康柏西普联合激光治疗糖尿病黄斑水肿的效果观察[J].检验医学与临床,2022,19(02):257-259.[4]董金芝.同步放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应探讨[J].中国现代药物应用,2022,16(02):19-21.[5]戴虹,卢颖毅.糖尿病黄斑水肿治疗策略的变化与面临的问题[J].中华眼底病杂志,2022,38(01):6-9.[6]吴乔伟,黄珍,闫明,叶娅,宋艳萍,丁琴,陈晓.康柏西普不同给药方案治疗糖尿病黄斑水肿的疗效对比[J].中华眼底病杂志,2022,38(01):40-48.[7]龚轶,邵彦,李筱荣.抗血管内皮生长因子药物治疗糖尿病黄斑水肿临床试验的研究与进展[J].中华眼底病杂志,2022,38(01):66-71.[8]张凌,陈彬,乐原,陈静,肖旗彬.康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病黄斑水肿的临床观察[J].中医眼耳鼻喉杂志,2022,12(01):25-26+36.[9]蒋莉,罗小玲,秦波,邓铤明,杨明明.康柏西普玻璃体内注射与其联合黄斑区激光光凝对糖尿病黄斑水肿的疗效比较[J].中华实验眼科杂志,2022,40(01):41-46.[10]JiaCherngChong,HanizasuranaHashim,TajunisahIqbal.玻璃体腔内注射抗VEGF对糖尿病性黄斑水肿患者脉络膜厚度的影响（英文）[J].国际眼科杂志,2022,22(01):1-8.[11]金培新,张宏信,宋颖,范瑞磊.益气固肾明目方联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗糖尿病黄斑水肿疗效观察[J].四川中医,2021,39(12):176-179.[12]王忠帅.同步放化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及毒副反应分析[J].中国现代药物应用,2021,15(22):175-177.[13]罗东,柯有力,杨小威.放射性~(125)I粒子植入联合化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌临床疗效分析[J].吉林医学,2021,42(11):2631-2634.[14]王韬.玻璃体切割联合内界膜剥除术治疗顽固性糖尿病黄斑水肿临床效果观察[J].数理医药学杂志,2021,34(11):1611-1613.[15]徐心雨,夏颖,胡天明,魏伟.不同OCT分型糖尿病黄斑水肿临床治疗效果比较[J].中华实验眼科杂志,2021,39(11):975-981.[16]王燕霞,王新森,郭君兰.同步放化疗与序贯放化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的对比分析[J].临床研究,2021,29(11):18-19.[17]田冲.~(125)I粒子植入对晚期非小细胞肺癌患者的影响[J].医学理论与实践,2021,34(20):3499-3502.[18]车红芳,张娟,杨圆圆,赵文军,郭奕.芪明颗粒联合格栅样激光光凝治疗糖尿病视网膜病变合并黄斑水肿的临床效果[J].临床医学研究与实践,2021,6(29):59-61.[19]李璐希,姜钊,陈莲,李晓清,张鹏.康柏西普治疗不同类型糖尿病黄斑水肿的疗效观察[J].中华眼底病杂志,2021,37(09):702-708.[20]柴永馨,温莹,毕爱玲,毕宏生.糖尿病黄斑水肿的中西医治疗研究进展[J].中国中医眼科杂志,2021,31(09):668-672+679.[21]潘秋燕,樊保红,葛丽花.雷珠单抗玻璃体腔注射辅助577nm激光黄斑格栅光凝治疗糖尿病黄斑水肿的效果[J].河南医学研究,2021,30(24):4486-4488.[22]陈得谜,任韩,李豪,郭翠玲.康柏西普与雷珠单抗联合577nm微脉冲激光在糖尿病黄斑水肿治疗中的疗效差异[J].现代医学,2021,49(08):959-964.[23]杨慧平,何华.糖尿病性黄斑水肿患者白内障术中Tenon囊下注射曲安奈德疗效及安全性观察[J].贵州医药,2021,45(07):1116-1117.[24]邵毅,周召,葛倩敏.糖尿病视网膜病变及黄斑水肿诊疗规范:英国皇家眼科医师学会指南解读[J].眼科新进展,2021,41(07):60