第九章生物碱类药物分析

第九章生物碱类药物分析第1页，课件共66页，创作于2023年2月掌握**：生物碱类典型药物的结构特征与性质；特征鉴别试验。了解：其他鉴别反应；其他杂质检查方法；学习目标第2页，课件共66页，创作于2023年2月第一节典型药物的基本结构与性质一、基本结构和分类（一）苯烃胺类本类药物的结构特征为N在侧链上，为脂肪胺。代表药物：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱。第3页，课件共66页，创作于2023年2月盐酸麻黄碱盐酸伪麻黄碱性质：1.碱性较强，与酸易成盐；**2.手性特征；*3.氨基醇结构；**4.紫外吸收；*第4页，课件共66页，创作于2023年2月（二）、托烷类莨菪醇和莨菪酸缩合而成的脂类化合物代表药物：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱第5页，课件共66页，创作于2023年2月硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱性质：1.碱性较强，与酸易成盐；**2.手性特征，阿托品为外消旋体**第6页，课件共66页，创作于2023年2月（三）、喹啉类苯并吡啶的衍生物（N在α位）代表药物如硫酸奎宁、硫酸奎尼丁第7页，课件共66页，创作于2023年2月硫酸奎宁硫酸奎尼丁性质：1.两份子药物与一份子二元酸成盐**2.手性特征；*第8页，课件共66页，创作于2023年2月（四）、异喹啉类苯并吡啶的衍生物（N在β位）代表性药物如盐酸吗啡、磷酸可待因第9页，课件共66页，创作于2023年2月盐酸吗啡磷酸可待因性质：1.盐酸吗啡具有两性，碱性较强**第10页，课件共66页，创作于2023年2月（五）、吲哚类本类药物的结构特征为苯并吡咯代表药物如硝酸士的宁、利血平等第11页，课件共66页，创作于2023年2月硝酸士的宁利血平性质：1.N1碱性较强；2.利血平以游离状态存在；1122第12页，课件共66页，创作于2023年2月（六）、黄嘌呤类咪唑和嘧啶并合的双杂环化合物。代表药物如咖啡因、茶碱第13页，课件共66页，创作于2023年2月咖啡因茶碱性质：1.以游离碱存在；第14页，课件共66页，创作于2023年2月1.碱性**季铵碱＞脂肪胺、脂环胺＞芳胺、N—芳杂环＞酰胺麻黄碱、阿托品＞罂粟碱＞咖啡因吗啡具酸碱两性二、生物碱的通性：第15页，课件共66页，创作于2023年2月2.旋光性

一般多为左旋体有效。3.溶解性游离生物碱不溶或难溶于水，能溶或易溶于有机溶剂，在稀酸中成盐而溶解生物碱盐类易溶于水，不溶于有机溶剂。第16页，课件共66页，创作于2023年2月典型药物N原子状态碱性苯胺类盐酸麻黄碱盐酸伪麻黄碱脂肪仲胺N较强（秋水仙碱除外）托烷类硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱脂环叔胺N较强喹啉类硫酸奎宁硫酸奎尼丁喹啉N喹核脂环N弱较强异喹啉类盐酸吗啡磷酸可待因脂环叔胺N较强，酸碱两性（磷酸可待因没有）吲哚类硝酸士的宁利血平吲哚N脂环叔胺N弱较强黄嘌呤类咖啡因茶碱嘌呤N（邻位有羰基）极弱生物碱碱性比较**第17页，课件共66页，创作于2023年2月第二节鉴别试验一、性状检查（一）外观：形态、色泽、臭味（二）溶解度第18页，课件共66页，创作于2023年2月（三）物理常数1.熔点例：磷酸可待因（05版药典）加入20％NaOH溶液至白色沉淀出现，用玻璃棒摩擦器壁使沉淀完全，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥1小时，依法测定，熔点为154℃-158℃。2.比旋度例：硫酸奎宁，硫酸奎尼丁3.吸收系数第19页，课件共66页，创作于2023年2月（一）显色反应（二）沉淀反应常用的生物碱沉淀试剂为：1.重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2—KI、二氯化汞等；2.大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。

第20页，课件共66页，创作于2023年2月（1）.双缩脲反应芳环侧链氨基醇结构的特征反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱蓝紫色第21页，课件共66页，创作于2023年2月（2）Vitali反应莨菪酸结构的托烷类生物碱的特征反应硫酸阿托品，氢溴酸东莨菪碱硫酸阿托品加发烟硝酸5滴水浴蒸干放冷加乙醇2－3滴润湿加固体KOH一粒显深紫色第22页，课件共66页，创作于2023年2月（3）绿奎宁反应C6位含氧喹啉类生物碱在此生物碱的微酸水溶液中，加微过量溴水或者氯水，再加氨溶液，应呈翠绿色。硫酸奎宁溴水或者氯水氨试液翠绿色第23页，课件共66页，创作于2023年2月（4）紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱第24页，课件共66页，创作于2023年2月（5）Marquis反应含酚羟基的异喹啉生物碱的特征反应：盐酸吗啡第25页，课件共66页，创作于2023年2月三、仪器分析鉴别法（一）UV（二）IR（三）色谱第26页，课件共66页，创作于2023年2月第九章生物碱类药物的分析第一节典型药物的结构和性质一、苯烃胺类：1.碱性**2.手性*3.氨基醇结构**4.UV*二、托烷类：1.碱性**2.阿托品为消旋体**三、喹啉类：1.碱性**四、异喹啉类：1.盐酸吗啡酸碱两性**五、吲哚类：1.碱性**六、黄嘌呤类：1.游离**第二节鉴别试验一、性状检查：外观、溶解度、物理常数二、化学鉴别法1.显色反应；2.沉淀反应3.特征鉴别反应**（1）双缩脲反应；（2）vitaili反应（3）绿奎宁反应（4）紫脲酸铵反应；（5）Marquis反应三、仪器分析法：UV，IR，色谱第27页，课件共66页，创作于2023年2月掌握**：非水滴定法的原理、应用实例；提取酸碱滴定法的步骤以及常用试剂；了解：其他实验条件的选择。学习目标第28页，课件共66页，创作于2023年2月第三节特殊杂质检查

一、利用药物和杂质在物理性质上的差异硫酸奎宁中“氯仿-乙醇中不溶物”的检查硫酸阿托品中“莨菪碱”的检查*利血平中“氧化产物”的检查利用旋光度的差异利用溶解行为的差异利用对光选择性吸收的差异第29页，课件共66页，创作于2023年2月二、利用药物和杂质在化学性质上的差异

1、盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查本品2、盐酸吗啡中罂粟酸的检查罂粟酸遇三氯化铁显红色。要求本品加入试剂，不得显红色。加水溶解加NaHCO3+碘试液加乙醚振摇乙醚层不得显红色水层不得显绿色第30页，课件共66页，创作于2023年2月三、色谱法硫酸奎宁中其它金鸡纳碱的检查

检查方法：供试品溶液自身稀释对照法有关物质的检查方法：HPLC第31页，课件共66页，创作于2023年2月旋光法*硫酸阿托品（05版药典）【检查】莨菪碱取本品，按干燥品计算，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），旋光度不得过－0.40°。（已知莨菪碱的比旋度为-32.5°）求杂质限量是多少？-0.4°-32.5°=0.0123g/ml=12.3mg/ml12.350=24.6%×100%第32页，课件共66页，创作于2023年2月第四节含量测定一、非水滴定法（非水碱量法）(一)原理和方法游离生物碱：生成生物碱的高氯酸盐生物碱盐：置换滴定，即强酸滴定液置换出与游离碱结合的较弱的酸。

BH+·A-+HClO4BH+·ClO4-+HA第33页，课件共66页，创作于2023年2月（二）测定条件的选择适用范围及溶剂的选择Kb＞10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂；Kb为10-10-10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合液作为溶剂；Kb＜10

-12时，选用醋酐作为溶剂。第34页，课件共66页，创作于2023年2月2.酸根的影响酸根在冰醋酸中的酸性：高氯酸＞氢溴酸＞盐酸＞硫酸＞硝酸＞其它弱酸（磷酸、有机酸）若滴定过程中置换出的HA酸性较强，反应将不能进行到底，需进行一定处理，以排除HA的干扰。第35页，课件共66页，创作于2023年2月3.指示终点的方法电位法：玻璃—甘汞电极系统指示剂法：结晶紫第36页，课件共66页，创作于2023年2月（三）、测定实例**1、游离弱碱性生物碱药物的含量测定（咖啡因）咖啡因的碱性很弱（pKb为14.1），所以选用酸酐－冰醋酸作为溶剂，可使突跃显著增大。4个N，但只有一个N碱性稍强，故滴定时，1mol的高氯酸相当于1mol的咖啡因。第37页，课件共66页，创作于2023年2月（1）一般均预先在溶液中加入Hg(Ac)2的冰醋酸溶液，以消除氢卤酸对滴定的干扰。※理论量1～3倍2.氢卤酸盐的测定汞污染第38页，课件共66页，创作于2023年2月（2）筛选溶剂，达到终点易观察的目的，同时采用电位法指示终点。（3）部分采用HPLC进行含量测定第39页，课件共66页，创作于2023年2月取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml，加热溶解后，加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显翠绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.17mg的C10H15NO·HCl。盐酸麻黄碱

ChP(2005)第40页，课件共66页，创作于2023年2月生物碱的硫酸盐，在冰醋酸介质中只能被滴定至生物碱的硫酸氢盐。3.硫酸盐的测定第41页，课件共66页，创作于2023年2月（1）硫酸阿托品

HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶1第42页，课件共66页，创作于2023年2月（2）硫酸奎宁

HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶3（C20H24N2O2·H+）2·SO42-+3HCLO4→（C20H24N2O2·2H+）·2CLO4-+（C20H24N2O2·2H+）·HSO4-·CLO4-第43页，课件共66页，创作于2023年2月

因HNO3具有氧化性，可使指示剂变色，一般电位法指示终点。如硝酸毛果芸香碱。4.硝酸盐的测定第44页，课件共66页，创作于2023年2月无影响，直接测定。如磷酸可待因。5.磷酸盐及其有机酸盐的测定第45页，课件共66页，创作于2023年2月（一）原理与方法

二、提取酸碱滴定法适用于碱性比较强的的药物分析。(Pkb=6-9)第46页，课件共66页，创作于2023年2月碱化、分离提取**第47页，课件共66页，创作于2023年2月2.滴定**

（1）直接滴定法用于碱性较强的生物碱第48页，课件共66页，创作于2023年2月（2）剩余滴定法用于碱性较弱的生物碱第49页，课件共66页，创作于2023年2月（3）提取剩余滴定法用于对热不稳定的生物碱第50页，课件共66页，创作于2023年2月碱化试剂最常用氨水**优点：使大部分生物碱游离，不会和生物碱发生反应，不易乳化，易挥发，易除去，无干扰。（二）测定条件的选择第51页，课件共66页，创作于2023年2月2.提取溶剂

（1）提取溶剂选择的原则对生物碱溶解度大，而对其他共存物溶解度尽可能小；与生物碱及碱化试剂不起任何反应。（2）常用的提取溶剂最常用氯仿**第52页，课件共66页，创作于2023年2月3.选择合适的指示剂要求：变色范围在酸性区域的指示剂；被滴定生物碱的化学计量点，应在选用的指示剂变色范围内。药品化学计量点的PH值（PT值）滴定突越的PH值指示剂阿托品5.43.8-7.2甲基红罂粟碱3.603.8-4.6溴酚蓝注：甲基红：4.2-6.3，溴酚蓝：3.0-4.6第53页，课件共66页，创作于2023年2月4.避免乳化措施：采用碱性弱的碱化试剂；选用不易产生乳化的其他有机溶剂；避免猛烈振摇。如果乳化已经出现，则采用以下方法：改变两相体积比；加入少量乙醇；加入无机盐；离心；热敷；加少量酸。第54页，课件共66页，创作于2023年2月磷酸可待因糖浆的含量测定用内容量移液管，精密量取本品10ml，以水洗出移液管内的附着液，置分液漏斗中，加氨试液使成碱性，用氯仿振摇提取至少4次，第一次25ml，以后每次各15ml，至可待因提尽为止，每次得到的氯仿液均用同一份水10ml洗涤，洗液用氯仿5ml振摇提取，合并氯仿液，置水浴上蒸干，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml，加热溶解，放冷，加甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相当于84.88mg的C18H21NO3·H3PO4·3/2H2O。第55页，课件共66页，创作于2023年2月第三节特殊杂质检查一、利用物理性质上的差异：旋光性*二、利用化学性质上的差异三、色谱法第四节含量测定一、非水溶液滴定法（一）原理和方法**：游离碱，生物碱盐（二）测定条件的选择1.适用范围及溶剂的选择2.酸根的影响3.指示剂方法的选择（三）测定实例**1.游离碱的测定；2.氢卤酸盐的测定；3.硫酸盐的测定；4.硝酸盐的测定；5.磷酸及有机酸盐的测定。二、提取酸碱滴定法1.原理和方法：步骤**2.测定条件的选择：碱化试剂**、提取溶剂**、指示剂第56页，课件共66页，创作于2023年2月三、酸性染料比色法生物碱与某些酸性染料，在一定PH条件下可定量结合显色，然后用比色法测定含量。特点：灵敏度高、方便，并且具有一定专属性和准确性。适用于含量较低的样品测定。*第57页，课件共66页，创作于2023年2月（一）基本原理在适当的介质中，BH+.In-（水相）B+H+BH+HInH++In-BH+.In-（有机相）+第58页，课件共66页，创作于2023年2月（二）测定条件的选择※关键：酸性染料与有机碱能否定量的形成离子对，并完全被有机溶剂提取。**1.水相最佳PH值的选择：使生物碱均形成阳离子，且酸性染料电离足够阴离子。第59页，课件共66页，创作于2023年2月2.酸性染料种类的要求：与生物碱定量结合；生成的离子对在有机相中溶解度较大，而染料自身在有机相中不溶或很少溶解；生成的离子对有较高吸光度。常用：溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等第60页，课件共66页，创作于2023年2月3.有机溶剂的选择要求：对离子对的提取率高；不能或极少与水互溶。常用三氯甲烷、二氯甲烷等。4.水分的存在完全无水第61页，课件共66页，创作于2023年2月5.有色杂质的存在为了防止有色杂质的干扰。可对酸性染料进行处理：用有机溶剂提取，除去有色杂质。第62页，课件共66页，创作于2023年2月供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（