第二十三章肾素血管紧张素系统药理

第二十三章肾素血管紧张素系统药理第1页，课件共59页，创作于2023年2月

思考：

ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)的

药理作用、临床应用及不良反应？

ACEI抗心衰的作用机制？

ACEI抗高血压的作用机制、临床应用及不良反应？第2页，课件共59页，创作于2023年2月

第一节.

RAS

(肾素—血管紧张素系统)renin-angiotensinsystem

是由肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，还存在于心、血管、脑、肾等组织中，也有RAS，协调缓激肽调节局部的生理、病理过程。第3页，课件共59页，创作于2023年2月肾素—血管紧张素系统(RAS)

肾素、血管紧张素及其受体构成，主要存在体液系统，是重要的体液调节系统；特别是与心血管（循环系统）关系密切。正常心血管系统功能调节；

异常心血管系统功能调节：第4页，课件共59页，创作于2023年2月例1：肾素—血管紧张素系统（RAS)，在高血压的发生、发展，尤其是治疗中起重要作用；

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转换为AngⅡ，抑制缓激肽的降解，产生降压效应。第5页，课件共59页，创作于2023年2月第6页，课件共59页，创作于2023年2月例2.

RAS在心脏病的治疗、预后中起重要作用，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI):--卡托普利、依那普利。

作用：(1).扩张血管，降低心脏前后负荷;(2).防止和逆转心衰(CHF)时的心室肥厚并降低死亡率。第7页，课件共59页，创作于2023年2月第8页，课件共59页，创作于2023年2月第9页，课件共59页，创作于2023年2月

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第10页，课件共59页，创作于2023年2月肾素AngⅡ第11页，课件共59页，创作于2023年2月作用于AT2受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型2），AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;

参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。第12页，课件共59页，创作于2023年2月第二节.

ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)

从1981年第一个口服有效的ACEI-卡托普利临床应用以来，ACEI发展很快，目前已成为治疗高血压、心衰等心血管疾病的重要药物之一。

第13页，课件共59页，创作于2023年2月

常用ACEI药物

卡托普利（巯甲丙脯酸）；

captopril

依那普利;

赖诺普利;

苯那普利;

福辛普利。

第14页，课件共59页，创作于2023年2月第15页，课件共59页，创作于2023年2月[ACEI药动、药效学特点]：一.ACEI药动学特点：1.活性药与前药：（1）.活性药:不需激活，肝代谢;ACEI有效的活性基团有二个含有巯基(-SH),卡托普利;

含有羧基(-COOH),赖诺普利;

一但结合,则ACE(血管紧张素转化酶)活性消失,达到抑制效果。

第16页，课件共59页，创作于2023年2月（2）.前体药（前药）：

需要激活、需转化，才能起作用；肝代谢；许多ACEI为前药，如福辛普利等含有磷酸酯（-POO-R），需转化为含磷酸基（-POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2.消除途径：大多数主要经肾排泄，少数经肝、肾双重途径排泄。3.消除半衰期：长短不一。第17页，课件共59页，创作于2023年2月

二.ACEI药效学特点：1.联合用药：与小剂量利尿药合用；2.由于清晨血压升高与心血管事件发生有关；夜间血压升高与靶器官损害明显相关，通过分析药物的谷效应和峰效应时间，合理选择服药时间，维持血压的昼夜节律性。第18页，课件共59页，创作于2023年2月3.其他特点：（1）明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物；（2）可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；（3）保护肾脏，抗蛋白尿作用。如：卡托普利（巯甲丙脯酸）、苯那普利能增加肾血流，改善肾功能。

第19页，课件共59页，创作于2023年2月

[ACEI药理作用]：一.基本作用与作用机制:

舒张血管,降低外周阻力;

抑制心肌收缩力,降低心输出量;抑制整体RAS的AngⅡ,初期降压机制；因AngⅡ对肾小球旁细胞释放肾素具有负反馈调节→长期用药会反射性的引起肾素活性增加抑制局部RAS的AngⅡ,长期降压机制;

因ACEI与局部和组织中的ACE的结合较持久。第20页，课件共59页，创作于2023年2月血管紧张素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第21页，课件共59页，创作于2023年2月1.血管紧张素Ⅱ形成减少（AngⅡ↓

）:

肾素—血管紧张素系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。ACEI抑制Ang

Ⅰ转换为→AngⅡ,使AngⅡ形成↓。第22页，课件共59页，创作于2023年2月

AngⅡ形成↓,对AT1受体（血管紧张素受体亚型1）的作用减弱，AT1受体被激活减少:AngⅡ↓主要通过血管扩张而降压（BP↓）;

醛固酮(Ald)↓,钠水潴留↓，血容量↓，BP↓;心室和血管肥厚减轻。第23页，课件共59页，创作于2023年2月肾素AngⅡ第24页，课件共59页，创作于2023年2月AngⅡ第25页，课件共59页，创作于2023年2月AT1心肌肥厚等第26页，课件共59页，创作于2023年2月

2.增加缓激肽活性形成

扩血管性前列腺素

即：减少缓激肽的降解：

(1).

由于抑制了ACE（激肽酶Ⅱ），缓激肽被水解灭活减少，减少缓激肽的降解,使有活性的缓激肽增多:活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合酶，促进NO的合成舒张血管,降低血压;第27页，课件共59页，创作于2023年2月(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。

---能防止或减轻心肌肥厚与血管壁增生、肥厚，此作用与降压无关，小剂量即可发挥此作用。第28页，课件共59页，创作于2023年2月第29页，课件共59页，创作于2023年2月第30页，课件共59页，创作于2023年2月

3.保护血管内皮细胞、保护心肌：

(1).减少内皮细胞形成内皮素,保护血管内皮细胞,逆转动脉硬化、高血压等引起的血管内皮损伤。

(2).减轻缺血心肌再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤,有抗心肌缺血与保护心肌的作用;4.增加对胰岛素的敏感性;5.降低交感神经系统活性。

第31页，课件共59页，创作于2023年2月6.

逆转心血管病理性重构:

(1）.缓激肽的降解减少,活性缓激肽能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成的作用增强，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;(2).缓激肽水解灭活减少时,ＰＧＥ２

和ＰＧＩ2的形成增加，扩张血管作用增强；(3).一氧化氮(NO)与扩血管性前列腺素，参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与作用重构。∴缓激肽的降解减少,促进细胞凋亡,心室和血管肥厚减轻;第32页，课件共59页，创作于2023年2月二.作用特点:

1.作用特点：强、持久;2.降压作用与体内的钠盐平衡有关,可排出因醛固酮增多而引起的钠、水潴留，减少血容量，可以增强利尿药的降压作用;3.高肾素的患者疗效好:

肾血管性高血压,因其肾素水平高,ACEI抑制特别强;4.降压时不伴有反射性心率加快;

无体位性低血压,无钠、水潴留；

第33页，课件共59页，创作于2023年2月

5.降压同时不影响重要脏器血流,甚至可以增加;6.不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍,增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；

7.可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,发挥直接及间接心脏、脑、肾等重要脏器的保护作用，减少并发症；

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8.改善高血压患者的生活质量,降低死亡率;9.连续用药无耐受性,停药后不反跳,疗效不下降;10.长期用药会反射性的引起肾素活性增加;11.血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。第35页，课件共59页，创作于2023年2月

[临床应用］：

1.治疗高血压:

(1)适用于各种类型高血压,原发性及肾性高血压;

(2).可单独作为抗高血压的一线药物,也可以与其他药物合用,与利尿药合用对95%以上的患者有效;

第36页，课件共59页，创作于2023年2月第37页，课件共59页，创作于2023年2月第38页，课件共59页，创作于2023年2月

(3).是伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、左心功能障碍及AMI的高血压患者的首选药物；（增强机体对胰岛素的敏感性,降低血脂、血糖；）(4).与利尿药以及β受体阻断药合用,治疗重型或顽固性高血压效果好;(5).各药之间差异主要是结构的差异引起的。第39页，课件共59页，创作于2023年2月

2.顽固性心力衰竭与AMI:(1).血管扩张,使心脏前、后负荷减轻;(2).抗心肌缺血与保护心肌;(3).逆转心室和血管肥厚，明显减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚，优于其他药物;(4).降低病死率,一般用药最少6个月;

第40页，课件共59页，创作于2023年2月第41页，课件共59页，创作于2023年2月第42页，课件共59页，创作于2023年2月

3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:(1).可纠正高血压患者的胰岛素抵抗，其他药物所不具备；

(2).有保护肾脏，减轻蛋白尿作用。

(3).ACEI扩张肾出球小动脉,保存缓激肽,保护肾小球;对双侧肾血管病变无效,对多囊肾无效。第43页，课件共59页，创作于2023年2月[不良反应］：首剂低血压:

多见于一次用药,剂量过大;2.肾功能损害:(1).在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功能下降；

(2).停药后常可恢复；第44页，课件共59页，创作于2023年2月3.育龄妇女慎用:(1).因可使胎儿畸形,妊娠高血压绝对禁用，

(2).可从乳汁分泌,哺乳妇女忌用;(3).育龄妇女尽量慎用。4.高钾血症:(1).长期用药会反射性的引起肾素活性增加;(2).血钾增高(醛固酮↓,排钾↓)。第45页，课件共59页，创作于2023年2月第46页，课件共59页，创作于2023年2月5.咳嗽:

ACEI→缓激肽等炎性介质灭活↓→则相对性的活性↑→引起支气管痉挛→病人干咳无痰;6.血管神经性水肿:

于缓激肽等有关,停药后可恢复;7.低血糖:ACEI增强机体对胰岛素的敏感性,降低血糖。

8.味觉障碍：与缺锌有关,补锌即可。

第47页，课件共59页，创作于2023年2月第三节.AT1受体拮抗药

AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。

ACEI虽然抑制了AngⅠ→

AngⅡ,

但是,人的心脏与组织中的糜酶旁路也可将AngⅠ→

AngⅡ,∴ACEI的抑制作用不彻底。第48页，课件共59页，创作于2023年2月第49页，课件共59页，创作于2023年2月AT1受体:血管紧张素Ⅱ受体亚型1；AT1受体拮抗药：在受体水平阻断RAS；与ACEI相比较,具有作用专一的特点。常用药物：

氯沙坦

losartan；颉沙坦；伊白沙坦；坎替沙坦。第50页，课件共59页，创作于2023年2月血管紧张素Ⅱ（AngⅡ

）：作用于AT1受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型1），AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用，

收缩血管，血压升高；

促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水潴留，血压升高；还有生长激素样作用：促进心肌细胞增殖肥大，血管增生，心血管重构。第51页，课件共59页，创作于2023年2月

AT1受体拮抗药

[药理作用]：

1.AT1受体被阻滞后,(1).AngⅡ

对血管的收缩作用受到抑制;

醛固酮的释放则→血管扩张→血压下降；血容量减少(2).阻滞AngⅡ

引起的左心室肥厚;第52页，课件共59页，创作于2023年2月第53页，课件共59页，创作于2023年2月

3.AT1受体被阻滞后,反馈性的使血浆肾素增加,AngⅡ血浓度增加,→AT2受体被激活增加；注：AT2受体被激活时，能激活缓激肽B2受体与一氧化氮(NO)合成酶，促进NO的合成,舒张血管,降低血压;

参与促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。

AT2受体被激活增加：(1).进一步激活缓激肽与一氧化氮(NO)途径，产生舒张血管、降低血压；

(2).抑制心血管增殖与重构。第