注射用去甲万古霉素安全性评价

注射用去甲万古霉素安全性评价

去甲基万古霉是一种糖苷类抗生素，对各种革兰氏阳性细菌（包括耐药性菌）具有高度的抗菌活性。然而，肾耳毒性对药物的临床应用有一定的影响。不良反应的发生与药品所含杂质相关。随着制药工艺的改进,去甲万古霉素质量不断提高,药品杂质亦减少,然而目前国内尚缺乏其不良反应发生率的系统观察资料。为了评价质量改进后注射用去甲万古霉素的安全性,从而为临床安全有效的使用该药提供依据,复旦大学附属华山医院抗生素研究所牵头在全国各省市共27所医院组成协作组,于2002年3月~2003年6月对接受去甲万古霉素静脉用药的住院患者进行了不良反应观察。现将结果报告如下。数据和方法一、病例选择采用多中心、前瞻性调查方法。全国共27家医院参加本研究,按统一的调查方案入选及排除病例,进行各项观察并填写病例报告表。1.选择基准因医疗需要接受注射用去甲万古霉素静脉治疗的住院患者;年龄、性别不限。2.糖肽类或氨基糖苷类凡具下述排除标准任何一项者均不入选。同时应用其他肾毒性药物者,如氨基糖苷类抗生素或环孢菌素;在此次应用去甲万古霉素前2周内接受过任何糖肽类或氨基糖苷类抗生素治疗者;肾功能不全(尿毒症期)未进行血液或腹膜透析治疗者;神志不清或精神失常者。二、药物、剂量和用途注射用去甲万古霉素粉针剂,每瓶含量0.4g,华北制药公司产品。均为静脉滴注给药,每日剂量、用法及疗程遵医嘱。三、不好的开端1.关于临床不利事件的观察详细记录去甲万古霉素的剂量、用法及疗程,观察应用去甲万古霉素期间患者发生的任何症状、体征并详细记录不良事件发生的时间、程度及转归。2.血、尿常规及肝肾功能所有入选病例应用去甲万古霉素前和结束时随访血、尿常规及肝肾功能。疗程较长者可随访治疗1周时的实验室检查。若停药时出现实验室异常,需继续随访至正常。四、药物和不良事件间的时间相关性所有入选病例均需详细记录发生的临床和实验室不良事件,并根据发生的时间、程度、转归判断不良事件与药物的关系,分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关。肯定有关:研究药物和不良事件之间有明确的时间相关性,也无其他诱因,停药后不良事件减轻或消失,在临床允许情况下,再用药后不良事件再现。很可能有关:研究药物和不良事件之间有明确的时间相关性,也无其他诱因,停药后不良事件减轻或消失,但未再次用药激发。可能有关:研究药物和不良事件之间有明确的时间相关性,但未能排除患者原发病或其他因素引起者。可能无关:不良事件与研究药物仅有时间相关性,但研究药物与不良事件之间无肯定的因果关系。无关:不良事件与研究药物无关(过早、过晚或尚未接受药物),或已知由其他因素引起,可能与其他药物、并发疾病或环境有关。其中评价为肯定有关、很可能有关、可能有关者属应用去甲万古霉素后的不良反应。五、事件及其表现除一般不良事件外,凡符合以下一项或一项以上情况者属严重不良事件:(1)死亡;(2)危及生命,近期有死亡危险;(3)需住院或延长住院时间;(4)永久性或明显残疾或功能丧失;(5)癌症;(6)先天性残疾;(7)药物依赖性;(8)药物过量。六、患者正常活动可分轻、中、重度。轻度:不影响患者正常活动;中度:对患者正常活动有部分影响;重度:严重影响患者正常活动。不良事件重度者不一定为严重不良事件,除非符合上述严重不良事件标准。七、统计分析以SPSS10.0软件进行统计分析,logistic回归方法进行危险因素分析。结果一、患者不良反应情况2002年3月~2003年6月期间全国27所医院共入选1031例,因不符合方案或失访等原因排除36例,因实验室随访不全者排除30例,可进行临床和实验室安全性评价者共965例。各地区、医院完成情况见表1。965例患者中男性599例,女性366例;年龄2个月~104(51±20)岁,用药总剂量0.3~64.8(10.99±6.99)g,疗程1~54(8.8±4.8)d。基础疾患中,原发病为血液系统疾病者387例,占40.1%。感染部位以肺部感染最多见,共计501例,占51.92%。965例患者总不良反应发生率为8.29%,不良反应发生情况详见表2。不良反应中属轻度者66例,占82.50%,中度者12例,占15.00%,重度者2例,占2.50%。本研究中因不良反应中停者15例,占1.55%,其中皮疹13例,肾功能损害2例。此外,36例合用或2周内曾用氨基糖苷类药物的患者出现不良反应1例,表现为中度肾功能异常(血尿素氮和肌酐同时升高)伴蛋白尿;30例实验室检查不全的患者中出现临床不良反应1例,表现为用药后轻度呕吐,予对症治疗后好转。二、不同系统的副作用分析各系统不良反应发生情况详见表3。1.患者一般资料异常尿常规异常常在用药后1周内出现,表现为蛋白尿和(或)镜下血尿,停药后可好转。肾功能异常也多在用药后1周内出现,表现为血肌酐和尿素氮升高,停药并经对症处理后部分病例肾功能可恢复正常。39例患者中2例表现为急性肾功能衰竭,均考虑为全身原发疾病进展所引起,但去甲万古霉素药物因素不能完全除外,故评价肾功能衰竭与去甲万古霉素使用可能有关。2.肝功能不全多为轻至中度,ALT升高水平不超过正常值上限3倍。停用相关药物和(或)加以保肝降酶治疗后可好转。全部病例均无临床症状。3.皮肤长期结皮皮疹最常见发生于应用去甲万古霉素后1周左右,5例患者接受1剂去甲万古霉素后出现皮疹。皮疹形态可为呈散在分布的红色斑丘疹;也可表现为全身性红斑。过敏反应病例中13例患者因皮疹而停药,予抗过敏药物治疗或合用糖皮质激素后多在3~7d内好转。无全身剥脱性皮炎等严重过敏反应发生,无红人综合征病例。4.胃肠道反应主要表现为轻度恶心,纳差、腹胀、呕吐及上腹部隐痛。5.听力损失表现为耳鸣及听力下降。6.血液系统表现为周围血白细胞减少,中性粒细胞比例正常。7.局部反应静脉炎1例。三、严重不良事件的分析去甲万古霉素应用期间共出现严重不良事件24例,均为死亡病例。死亡原因均评价与应用去甲万古霉素无关。四、合并应用其他药物及年龄60岁将可能影响不良反应发生率高低的相关因素引入多因素logistic回归模型中,分析结果表明:合并应用其他抗感染药物及年龄≥60岁为去甲万古霉素不良反应发生的独立危险因素;年龄≥60岁人群中肾功能损害发生率较年龄<60岁者为高,是独立危险因素;疗程≥14d肝功能损害发生率较<14d者为高,是独立危险因素(表4~6)。不良反应发生情况近年来随着甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)感染发病的增高,去甲万古霉素、万古霉素等糖肽类抗生素应用亦不断增多。文献报道该类药物的不良反应多为肾耳毒性、过敏反应等。去甲万古霉素是上世纪我国自行研制的糖肽类抗生素,虽临床应用已久,但尚无大系列的上市后不良反应监测资料的报道。国外文献报道与去甲万古霉素同属糖肽类的万古霉素有肾耳毒性、滴注相关性不良反应以及血液系统毒性等。肾毒性表现为血尿素氮和(或)血肌酐升高,在肾功能不全或合用氨基糖苷类药物者中多见,停药后可恢复。应用早期产品出现肾毒性者占5%左右。耳毒性包括耳鸣和听力减退,较少见,多发生于原有肾功能不全或合用耳毒性药物如链霉素患者中。滴注相关性不良反应包括红人综合征等与组胺释放相关反应。血液系统毒性少见,可有血小板减少及中性粒细胞减少。其他包括胃肠道反应(偶可见假膜性肠炎)、静脉炎、药物热、恶心、过敏反应如皮疹等。本研究中应用去甲万古霉素后最常见的不良反应为肾功能损害,与万古霉素相仿,以往文献亦有报道。肾功能损害轻者可表现为蛋白尿和血尿,重者可出现少尿、氮质血症,直至肾功能衰竭。965例应用去甲万古霉素患者中出现肾功能衰竭2例,均伴有严重基础疾患及合并多种药物治疗,但由于不能完全除外去甲万古霉素药物作用因素,故评价肾功能衰竭与用药可能有关。去甲万古霉素不良反应发生的危险因素分析结果显示,≥60岁老年人群中去甲万古霉素不良反应尤其是肾功能损害的发生率明显高于0~59岁年龄组的患者,统计学分析差异有显著性(P<0.05)。这可能与老年人群药物经肾清除功能呈生理性减退有关。老年人群随着年龄的增长,肾小球滤过率降低,出现肾功能不同程度减退,药物清除减慢。而去甲万古霉素主要经肾排泄,因此其在老年人中总清除率和肾清除率下降,消除半衰期延长和药时曲线下面积增加。此外,老年人一般都伴慢性基础疾病,有合并多种用药的情况。以上原因使老年人群可能成为不良反应的高发人群。因此临床上老年患者应用去甲万古霉素时,应严密监测肾功能变化,进行血药浓度监测,调整给药剂量或给药间期,使给药方案达到个体化。本研究中去甲万古霉素肝功能损害发生率仅次于肾损害,但均表现为一过性血清转氨酶和(或)血胆红素轻度升高,并不伴临床症状。而以往较少提及该不良反应。危险因素分析提示疗程≥14d时肝功能异常发生率较<14d者为高。本研究调查对象多为重症感染患者,往往伴有较多基础疾病,合用大量其他药物如化疗及抗感染药物等情况,肝功能异常者略多可能与此有关。有待进一步积累临床资料。以上结果提示应用去甲万古霉素疗程≥14d或遇有基础疾病重、接受多种药物治疗时,宜密切随访肝功能。本研究中合并应用其他抗感染药物的患者去甲万古霉素不良反应发生率增高,差异有显著性(P<0.05)。提示临床上应用去甲万古霉素时,应严格掌握抗感染药物联合应用指征,避免无指征多种药物联合。本研究结果显示,注射用去甲万古霉素在临床应用中不良反应发生率较低,少数患者出现肾、肝损害等不良反应,其程度多较轻微,患者可耐受。在不良反应