更年期抑郁症的发病机制及防治

更年期抑郁症的发病机制及防治

更年期是女性从成年人到老年人所需的一个阶段。这是生长期和老龄期的一段时期，包括从有生殖功能的过渡阶段，包括月经中断前后的关系。围绝经期,指一经开始发生内分泌、生物与临床类似绝经的表现至停经后12个月内(来源WHO)。绝经更年期的标志,当在绝经前后有一定的起始与终止持续的时间。1994年WHO曾对绝经期(menopause)、绝经前期(premenopause)、绝经后期(pos-tmenopause)予以清晰的定义—围绝经期(perimenopause),世界卫生组织(WHO)曾推荐从医学词汇中停止使用“更年期”的名词。但新近在国际委员大会上仍投票赞同保留“更年期”以及“更年期综合征”这两个名词,主要因为这一名词已延用了多少代。也考虑这个名词最能描述妇女一生中的这个时期。围绝经期抑郁(perimenopausaldepressivedisorder)是在围绝经期发生的一种精神疾病,常发生在绝经前后的45~55之间,以情感忧郁、焦虑、和紧张为主要临床表现。另外可有疑病、自罪、嫉妒、妄想等,但无智力障碍,大多数病人伴有失眠、躯体不适和植物神经紊乱等症状,并伴有内分泌功能尤其是性腺功能减退或衰老等。由于近年妇女社会地位升高及人们对精神疾病认识的深入、生活水平的提高、对生活质量要求提高,人们逐渐认识到解决精神疾病问题在生活中的重要性。1抑郁症问题现状流行病学研究报告.美国国立精神卫生研究所的流行病学调查表明,女性抑郁症的患病率高达8%,是男性抑郁症的1.7倍,提示抑郁症可能与女性激素的异常相关联。女性在性激素迅速变化阶段易感抑郁,尤其是绝经期,欧美有学者统计在更年期妇女中,约有50%~60%的人有轻度抑郁症,l%~3%患有严重抑郁症。未经治疗的抑郁症通常会持续6~9个月,大约50%有复发可能,严重抑郁者中约有15%会有自杀行为。国外调查资料显示,芬兰对8000例年龄大于30岁的样本调查资料分析,女性40~49岁抑郁发病增长最快,60~64岁达到发病峰值。而这个年龄范围抑郁的发生率与女性更年期的生理改变密切相关。国内对更年期抑郁症的研究报道较少,近年已逐渐引起重视,1998年上海市城区和郊县共2000例40~60岁妇女进行调查,结果显示,更年期妇女抑郁症状的发生率高达30.3%。北京医科大学妇儿保健研究中心调查显示45~55岁妇女,发现抑郁症状发生率为46.06%,其中轻度32.22%,中度以上13.84%。女性抑郁症的发生率明显高于男性,女性更年期抑郁症发生的显著增高与神经、内分泌功能失调有关。2焦虑是一种精神异常,产生或恶抑郁和焦虑是围绝经期妇女情感障碍较常见的两种异常心理症状。抑郁可以是一种负性情绪即感到心境低落或沮丧和悲伤的情绪过程。抑郁病人可表现出对生活失去乐趣,对任何事情都感到无意义。常有无故内疚感及注意力难以集中等症状。焦虑可能是伴随其它疾病的一种症状或是警告信号,也可能是某种精神异常的表现形式,如恐慌症、强迫症、创伤后的紧张和一般的焦虑症。阵发性恐慌性焦虑时,可出现气短、胸闷、心悸、头晕或有失去控制的感觉,由此而导致孤独和恐惧。围绝经期抑郁症妇女的主要心理特征为:能力和精力减退,注意力不集中,易激动,情绪波动较大,紧张、抑郁、焦虑、入睡困难和失眠、并常常自感头痛、头晕、乏力不适、这些症状是多变的,且没有特异性,持续存在,并能意识到自己存在心理障碍。3不同的社会心理在不同病员中会发生不同程度的变化围绝经期妇女出现异常心理症状的原因,一方面是生物因素,目前虽没有研究证实这些心理症状与雌激素缺乏有直接关系,但有些研究证明,当潮热、出汗等躯体症状经雌激素治疗有所改善,心理症状也有所好转。另一方面是社会心理原因,目前许多研究没有发现绝经与任何精神健康问题有直接关系,绝经时各种抑郁症状增加可由社会心理因素解释,如性角色、婚姻状况、子女问题、工作环境、社会经济地位相关的压力及失去亲人的痛苦等,而不单纯是雌激素改变的生物因素。绝经会使更年期妇女的心理发生不同程度的变化,有些妇女会因为月经的停止,生育能力的消失,感到自己已经衰老了产生不适应或失落感,甚至有忧郁、绝望、无助感等。Benedek在一项研究中发现在既往患有神经官能症的病人中,那些没有完全失去适应能力的妇女,进入更年期后往往会有较好的结局,更年期综合症的症状较轻或没有,多能顺利度过。而那些神经官能症较重,已失去或部分失去适应能力的人,则症状较重,影响了正常的工作和生活。Hallstrom等的一项研究发现那些有较重的神经过敏症,自责自罪感和神经质的人往往发病几率较高。由此可见围绝经期抑郁症已成为生物-心理-社会医学模式的一个典型代表。4围绝经期抑郁的发病机制4.1抑郁症患者是认识抑郁的基础神经内分泌作为中枢神经的大脑之窗,与抑郁症的病理生理密切相关。由更年期女性病人多见抑郁发作推测抑郁可能与下丘脑-垂体-性腺轴功能失调有关,有研究报告更年期抑郁症患者黄体生成素降低,排卵期雌激素升高,促性腺激素释放试验发现抑郁症病人黄体生成素反应迟钝。随着疾病认识的深入,更年期抑郁症的研究也取得了长足的进步。4.1.1抑郁发作与年龄、抑郁问题更年期是雌激素逐渐降至低水平的一个时期,更年期由于月经不规律,性激素变化亦不规律,临床上发现更年期持续时间越长,抑郁症发病率越高。提示雌激素降低持续时间较长,可能是更年期抑郁发作的危险因素。抑郁发作与生殖腺激素的神经调节有关。更年期雌激素明显下降,认为可能与抑郁发作有关,此即雌激素撤退学说(estrogenwithdrawaltheory),此学说认为雄激素降低可致更年期妇女情感障碍更趋恶化,易于发生抑郁症,女性因双侧卵巢切除月经停止者抑郁发生率亦增高,支持雌激素撤退学说。手术致月经停止伴有雄激素突然下降,同时伴有睾酮及孕激素的急剧下降。上述研究不能充分说明抑郁与雄激素有关。但另一研究发现更年期抑郁与生殖腺激素相关。4.1.2皮肤保乳手术更年期抑郁的另一种解释为多米诺(domino)学说。Domino学说认为更年期妇女易于发生皮肤潮红、夜间盗汗、睡眠障碍,从而导致情绪障碍。雌激素治疗改善夜间皮肤潮红、改善睡眠,从而缓解抑郁症状,但是并非所有病人均有皮肤潮红,为了进一步证实domino学说,Schmidt报告用雌激素治疗不伴有皮肤潮红者,此研究表明更年期抑郁及雌激素疗效与皮肤潮红缓解无关。更年期情感障碍,可能与卵巢功能减退所致雌激素下降有关。4.2gnrh神经元/神经系统相关因素雌激素对中枢有着广泛的生理作用,包括调节生殖,诱导海马树状棘突(可能由此而影响情绪、记忆)形成,保护神经元等。雌激素对生殖的调节是通过“下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)网络”实现的,其途径和机制现已基本清楚。GnRH是下丘脑释放的控制垂体前叶黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)释放的神经内分泌激素。在下丘脑,GnRH神经元、GnRH神经元相关的神经胶质细胞及一些参与GnRH神经元活动的非GnRH神经元一起,共同构成一个“GnRH网络”,可视为下丘脑GnRH神经元活动的基本单位。雌激素通过不同的途径,在多个水平对网络中各成员的活动施加影响,以调节体内LH水平以及LH高峰的发生,从而控制生殖。雌激素可直接对GnRH神经元产生作用,诱导GnRH神经元的性别差异、调节GnRH的合成与分泌等。更年期抑郁病人GnRH释放的脉冲频率减慢,抑郁症的心理应激和体重减轻可致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进,而HPA轴中的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和皮质醇能抑制GnRH分泌,从而导致GnRH的脉冲频率减慢,分泌减少,而GnRH的分泌减少又导致低雌二醇血症,低雌二醇血症最终引起性欲减退和负性情绪,后者包括易激惹、情绪不稳、愤怒、敌意和抑郁心境。下丘脑弓形核有一脉冲性发生器,可引起GnRH脉冲性分泌,由于无法直接测定人的GnRH浓度,而GnRH的脉冲频率和幅度与LH平行,故可用血清LH浓度来推测脑GnRH浓度。有调查发现,正常女性卵泡期的LH脉冲频率是61分钟1次,而6例女性抑郁症的相应脉冲频率倾向减慢,其中1例是360分钟1次,3例是150分钟1次,其余2例脉冲频率正常。并且用GnRH激动剂Le-uprolid能改善随月经周期恶化的难冶性抑郁。故推测GnRH的脉冲频率减慢可能与抑郁症的发生机制相关联。4.3激素对5-ht神经元的调节目前认为,单胺类递质系统,主要包括5-羟色胺(5-HT)系统、去甲肾上腺素(NE)系统和多巴胺(DA)系统,在抑郁症的发病机制中起到非常重要的作用。雌激素及其它生殖腺激素调节5-HT神经元及其它神经元机理正逐步被阐明,生殖腺激素通过与细胞受体结合,调节细胞功能,通过调节合成酶,调节神经递质、神经肽合成。雌激素受体有α、β两种亚型,经典的雌激素受体为ER-α。ER-α在中枢神经系统中广泛分布,特别是在下丘脑腹内侧核由高密度的ER-α存在。研究证实雌激素能够增加乙酰胆碱转移酶mRNA的表达,促进乙酰胆碱的合成与释放。不仅如此,雌激素还能降低单胺氧化酶的水平,从而使NE、DA、5-HT的含量上升。4.3.1采用5-ht1a自身受体的抗抑郁药近10年来,情感性精神病的5-羟色胺(5-HT)假说越来越受到重视。很重要的依据之一来源于药理学资料。当给单相抑郁病人投予色氨酸和5-羟色氨酸等5-HT前体物质时,可改善抑郁症状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),帕罗西汀、西肽普兰、舍曲林等,是重要的新型抗抑郁剂,它们主要通过选择性抑制5-HT再摄取,使神经元突触间隙5-HT浓度增高,从而增强5-HT能功能,发挥抗抑郁作用。有学者发现情感性精神病患者的脑脊液(CSF)中5-HT代谢产物5-HT1A浓度较低,且5-HT1A浓度的减少与临床疗效有关。5-HT1AR含有421个氨基酸,属G蛋白偶联受体家族。人类5-HT1AR遗传基因位于第5号染色体q11.2-q13区域。突触前膜5-HT1A自身受体主要位于脑干中缝背核的5-羟色胺能神经元细胞体-树突,它的激活抑制了5-羟色胺神经元的电活动,使前额叶皮层5-HT神经递质释放减少。上述研究均支持情感性精神病中枢神经系统(CNS)5-HT功能低下的假说。4.3.2抑郁药的药物作用情感性精神病与去甲肾上腺素(NE)功能有关的假说是从应用利血平得到启发的,50年代人们发现服用利血平后,因耗竭突触间隙单胺类递质,引起抑郁症状。人们推测NE功能异常可能与抗抑郁的某些症状,如食欲下降、性欲减退、认知障碍、睡眠障碍等有关。NE假说的证据还来源于药理学方面的资科。抗抑郁药马普替林的主要作用是抑制突触前膜对NE的再摄取。已有较多临床资料验证,马普替林具有良好的抗抑郁作用。受体方面的研究也提供了有力的证据。在抑郁症动物模型的大鼠脑中,β-受体数量增加。肾上腺素受体是指与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体总称。迄今所知,与抑郁症关系最密切的肾上腺素受体有α1、α2、β1、β2受体。α1受体主要分布于丘脑、延脑中缝背核和皮质的突触后膜,而海马较少,与Gq偶联。从前认为α2受体只存在于突触前膜,现在发现也存在α2突触后受,以蓝斑和孤束核最多,与Gi偶联。β1受体脑内分布不均,主要在脑干、浦肯野细胞。β2受体分布在胶质细胞,对NE亲和力较低。内源性递质可能是肾上腺素β受体与Gs偶联。4.3.3长期抗抑郁药物治疗后dm、3d受体密度的变化已证实多巴胺(DA)受体有D1-55种亚型。D1和D5与Cs偶联,称为D1样受体;D2-4受体与Gi偶联,称为D2样受体;其脑区分布分别是:D1在杏仁核,D2在黑质和垂体,D3在蓝斑,D4在边缘叶,D5在束旁核。1975年Randrup首先提出,DA可能参与抑郁症的发病。后来Stockmeier等通过一系列的实验证明,几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都会诱导增加DA反应。最近又发现使用激动剂、而非抑制剂抗抑郁治疗后,有可能增加了活性状态的D2、D3受体的密度。长期不可预见性应激产生的大鼠模型被公认为较好的抑郁症动物模型,Ossowska等最近的研究发现,长期应激处理后,这种大鼠边缘系统的D1受体密度显著增加了29%,而长期抗抑郁药物治疗产生相反的作用。这进一步证明D1受体参与了抑郁症的病理机制。由于D3受体主要分布在蓝斑,而且它与CNS的5-羟色胺能的活动有关,因此它与抑郁症的关系在DA受体中最受关注。4.4采用激素对gaba和bca表达的调节研究发现,雌激素与γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元和脑源性神经营养因子(brain-derivedneurophicfactor,BDNF)关系密切。体外实验表明,GABA的释放使脑区神经元网络的抑制增强,兴奋减弱,GABA对树状棘突的形成起抑制作用。耗竭GABA可出现与加E2相似的效应。BDNF上调GABA合成限速酶(g1utamicaciddecarboxylase,GAD)的表达,从而促进GABA的生物合成,抑制树状棘突的形成。而雌激素下调GAD的表达,恰好与BDNF相对抗。不仅如此,雌激素还能直接对BDNF的表达起下调作用,从而促进树状棘突的形成。值得注意的是,雌激素虽然可通过以上两条途径解除或减弱GABA对神经元网络的抑制。但它的这种作用是双相性的。实验发现,雌激素处理后24小时内GABA水平和BDNF-mRNA水平降低,但48小时后即回升到正常,说明BDNF的表达存在某种“反馈通路”,使得BDNF水平在神经元过度兴奋时(此时BDNF水平最低)转向回升。雌二醇有抗神经元缺血后损伤的作用,能减弱体因缺血造成的认知功能障碍。4.5pahs对单胺递质及调质的影响抑郁症密切相关的单胺类递质受体,均为G蛋白偶联受体。它们通过不同的G蛋白,激活或抑制胞内不同的信号转导途径,影响基因转录和表达,从而使神经细胞功能发生一定的变化。例如,蛋白激酶C(proteinkinasec,PKC)被激活后,可以磷酸化单胺转运子,使转运子发生内化。从而使单胺类递质的重吸收减少,脑外浓度增加,达到抗抑郁的目的。CA2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ被激活后,磷酸化突触蛋白I、突触结合蛋白、N型钙通道等,从而促进了单胺递质释放,若是5-HT4、6、7或β受体激活,则cAMP增加,PKA增加,cAMP反应元件结合蛋白(CRKB)磷酸化增多,活性增强。CRKB作为一种转录调节因子,它可促进基因转录,使某些功能蛋白表达增多如BDNF及其受体trkB。后两者对保护神经元,以及形成新的突触联系有重要作用,这也是抗抑郁治疗机制的一个方面。更年期情感障碍牵涉的递质、调质众多,除单胺类递质外,还有氨基酸递质中的谷氨酸,以及众多的神经肽等等。在受体后的信号转导中还存在“网络”影响。所以,更年期抑郁症发病机制复杂,还有很多未知领域,相信随着对抑郁症认识的不断深入,大脑功能机制也必然得到进一步揭示。5治疗5.1激素对抑郁症患者的作用单用雌激素治疗绝经