通心络胶囊与复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效比较的mea分析

通心络胶囊与复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效比较的mea分析

冠状动脉硬化是对人类健康和生命的最大威胁，被称为人类的“最大肝脏杀手”。全世界冠心病人群的发病率为14.4%,每年有1200万人死于冠心病,占世界总死亡人数的1/4。冠心病心绞痛是最常见的一种冠心病类型。西医治疗冠心病心绞痛最常用的药物是硝酸异山梨酯片。在我国,治疗冠心病最常用的中成药有复方丹参滴丸和通心络胶囊。1997年,复方丹参滴丸成为我国第一个通过美国食品药品管理局(FDA)审批准许进行临床Ⅱ期和Ⅲ期试验的中成药(IND号码:56956)。2008年,复方丹参滴丸以大约14亿人民币的年销售额占据我国中成药单品销售首位。复方丹参滴丸由丹参、三七和冰片组成,吞服或舌下含服,每丸重25mg,一次10丸,一日3次,28天为一个疗程。2009年,通心络胶囊的销售额超过10亿人民币,在同类产品中位居前列。通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、赤芍等12味药材组成,口服,每粒重0.26g,一次2~4粒,一日3次,4周为一个疗程。大量临床随机对照试验(RCT)报告表明,复方丹参滴丸与通心络胶囊均对冠心病心绞痛具有治疗作用。复方丹参滴丸和通心络胶囊的系统评价结果显示它们对心绞痛具有较好的治疗作用。虽然也有研究直接比较通心络胶囊和复方丹参滴丸治疗心绞痛患者的疗效,结果显示通心络胶囊的疗效显著优于复方丹参滴丸,但此类RCT数量不足,迄今为止尚未有通心络胶囊与复方丹参滴丸比较治疗心绞痛的系统评价文章发表,使得此结论证据不足,难以令人信服。此前已有系统评价的文献采用间接比较的方法来确定不同药物的疗效。本研究分别检索复方丹参滴丸对比硝酸异山梨酯片、通心络胶囊对比硝酸异山梨酯片治疗心绞痛的临床随机对照试验,采用相同的硝酸异山梨酯片服用剂量作为对照标准,间接比较通心络胶囊与复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的临床疗效。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1研究设计纳入患有心绞痛的患者,且诊断符合心绞痛疾病的诊断标准。排除已进行心血管手术的心绞痛患者和其它疾病的患者。1.1.3干预措施和比较措施1.2rct研究报告的发布计算机检索于1994年1月至2009年12月发表在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统(WangFang)、中国优秀硕士学位论文全文数据库(CMTD)、PubMed、ScienceDirect、中国博士学位论文全文数据库(CDMD)的RCT研究报告。最后一次搜索时间为2010年10月18日。万方数据等中文数据库检索策略如下:PubMed等英文数据库检索策略如下:手工检索系统评价[11,12,13,14,15,16,17]所包括的文章。2名作者(梁少伟和贾永亮)分别按照纳入排除标准对检索得到的所有记录逐一筛选,共同协商确定。1.4数据提取2名作者(鲍菲飞和贾永亮)分别独立提取纳入文献中相关数据,其他作者独立检查提取出来的数据,共同协商确定。1.5两组患者的基线特征提取的数据信息包括:(1)发表年限;(2)作者数量;(3)试验日期;(4)试验组与对照组患者的基线可比性;(5)样本量;(6)诊疗指标;(7)疗程;(8)给药剂量;(9)不良反应事件;(10)疗程结束后不同定义条件下患者诊疗指标变化,包括总体疗效和心电图有关数据。1.6质量评价2名作者(黄芳艺和贾永亮)分别独立地遵循Jadad评分量表和Cochrane偏倚风险评估工具进行纳入文献的质量评价,共同协商确定。1.7治疗类型的异质性Meta分析中使用优势比(OR)和95%可信区间(CI)测量效应值。由于可能存在异质性,Meta分析中采用随机效应模型,并使用I2和χ2测量纳入研究间的异质性。当结果显示有显著性差异时,计算需要治疗人数(NNT)。基于总体疗效和心电图的优势比,进行Spearman相关分析和Wilcoxon检验1.8通心络胶囊和复方丹参滴丸的临床疗效比较根据纳入研究的基本特征进行亚组分析,基于对照组参与者相同的服药剂量,间接比较通心络胶囊和复方丹参滴丸的临床疗效。基于亚组间不同的总体疗效和心电图的优势比,进行敏感性分析评估总体效应值。1.9影响异质性因素的筛选使用倒漏斗图、Begg秩相关法检验和Egger回归法检验评估发表偏倚和Meta分析效果。使用Knapp-Hartung修正的限制性最大似然法(restrictedmaximumlikelihood,REML)进行Meta回归计算,寻找影响异质性的因素。Meta回归分析和发表偏倚的计算在软件Stata10.0实现。2结果2.1合成参数下,实行不良反应,聚苯胺,聚酰胺,双组织,聚苯胺,65,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,文献的检索和筛选过程如图1所示。最终符合纳入标准的RCT有65个[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94]。2.2种设置方法及其疗效指标65篇纳入文献的基本特征见表1。纳入的研究均为中文文献,发表时间为1997~2008年。总共包括6973例患者,平均样本量为107.3例,年龄29~88岁。65篇纳入文献分别有41篇、50篇和48篇报告了试验日期、参与者基线可比性和不良反应事件。65篇文献全部采用了总体疗效作为疗效指标,其中有58篇报道了关于心电图的疗效指标。对照组采用硝酸异山梨酯片的日剂量均为30mg,治疗组有49篇文献均采用日剂量为0.81g(30粒)的复方丹参滴丸作为干预药物,其余16篇采用通心络胶囊作为干预药物,其中11篇、4篇和1篇的日剂量分别为3.12g(12粒)、2.34g(9粒)和1.56~3.12g(6~12粒)。2.3纳入文献评价结果65篇纳入文献Jadad评分量表平均得分为2.1分,其中59篇Jadad得分是2分,其余6篇[38,47,70,73,79,83]得分是3分。65篇纳入文献均报告了“随机”,但都未报告具体方法;59篇未报告“盲法”,得分为3的6篇[38,47,70,73,79,83]描述为“双盲”,1篇描述为“单盲”,但未报告“双盲”的具体实施;55篇文献中的参与者均完成整个试验,10篇[38,47,51,54,79,80,83,87,89,93]报告硝酸异山梨酯片组(对照组)参与者因无法忍受药物的副作用而退出的分别有2、2、2、5、7、12、2、2、2和1例。采用Cochrane偏倚风险评估工具对65篇纳入文献进行评价,65个RCT相应的分配序列的产生、分配隐藏、试验参与者、设计者和结果评价者的盲法、不完整的结局数据、可选择的结局报告、其它偏倚来源的评价结果相同,均分别是不清楚的偏倚风险、不清楚的偏倚风险、高偏倚风险、低偏倚风险、低偏倚风险和不清楚的偏倚风险。基于总体疗效的Meta分析结果和森林图如图2所示。65个纳入研究的总体疗效的优势比是2.64[95%CI(2.18,3.20),Z=10.01,P<0.00001;NNT=7.00],显示研究具有显著的异质性(tau=0.22,P=0.001,I2=39%)。基于心电图改善的Meta分析结果和森林图如图3所示。56个纳入研究的总体疗效的优势比是2.38[95%CI(2.07,2.74),Z=12.08,P<0.00001;NNT=5.12],显示研究具有显著的异质性(tau=0.09,P=0.008,I2=34%)。基于心电图改善的优势比配对总体疗效优势比进行Spearman相关性分析,得到Spearman相关系数为0.69(P<0.00001)。当把治疗有效的标准由“有效”[(1)治疗后心绞痛发作减少次数超过治疗前50%以上;(2)心电图S-T段在治疗后回升0.05mV以上,在主要导联倒置T波改变变浅或T波由平坦变垂直]提高到“显效”[(1)治疗后心绞痛完全消失或发作减少次数超过治疗前90%;(2)心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”],60个纳入研究的总体疗效的优势比是1.93[95%CI(1.69,2.20),Z=9.80,P<0.00001;NNT=6.03],显示研究具有显著的异质性(tau=0.08,P=0.02,I2=30%)。基于心电图相关数据的Meta分析结果和森林图如图3所示。56个纳入研究的心电图改善的优势比是1.97[95%CI(1.70,2.29),Z=8.97,P<0.00001;NNT=7.95],显示研究不具有异质性(tau=0.04,P=0.21,I2=14%)。同样进行Spearman相关性分析,得到相关系数为0.71(P<0.00001)。2.5各组患者临床疗效的比较基于纳入文献的基本特征——发表时间是否早于2005年,作者数量是否大于1,有无报告试验日期,参与者基线是否具有可比性,样本量是否大于107,有无报告不良反应事件,疗程是否大于28天,疗程是否大于56天,试验组药物是否为通心络胶囊和总体疗效和心电图改善的优势比进行亚组分析,结果如表2和表3所示。理论样本量214例是根据期望可信度0.8计算得到的。亚组分析(对照组患者均采用日剂量为30mg的硝酸异山梨酯片)中就总体疗效而言,通心络胶囊组的疗效与复方丹参滴丸组相比具有显著差异(P=0.04945),表明通心络胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效要优于复方丹参滴丸。其他亚组分析和敏感性分析未发现能显著影响疗效的因素(P>0.05)。2.6总体疗效分析Meta分析结果显示纳入研究间有显著异质性,基于总体疗效的优势比利用Meta回归寻找可能的异质性来源,结果如表4所示。P值均大于0.05,提示现已提取出的纳入文献的基本特征并非是异质性的来源。2.7疗效评价结果基于总体疗效和心电图改善优势比的倒漏斗图分别如图4(A)和图4(B)所示,视觉效果并未显示明显不对称。基于总体疗效的Begg和Egger检验分别得到Z=1.86(P=0.063)和t=3.81(P=0.454),表明就总体来看不存在发表偏倚。基于心电图改善的Begg检验得到Z=0.90(P=0.362),表明报告心电图改善的56篇报告不存在发表偏倚;Egger检验得到t=–2.71(P=0.009),表明报告心电图改善的56篇报告可能存在发表偏倚。2.8通心络胶囊试验65篇纳入文献不良反应事件统计如表5所示。对照组中,65篇纳入文献中有17篇未报告不良反应事件,所报告的不良反应事件88.89%(312/351)是面红/头痛/头胀/头晕/恶心。试验组中,采用通心络胶囊的16篇文献中有6篇未报告不良反应事件,报告的不良反应事件全部是胃部不适;采用复方丹参滴丸的49篇文献中有11篇未报告不良反应事件,所报告的不良反应事件54%(27/50)是胃部不适。总体来看,通心络胶囊的不良反应率为2.11%(11/521),复方丹参滴丸不良反应率为2.37%(50/2109),硝酸异山梨酯片不良反应率为12.12%(351/2895)。3复方丹参滴丸和通心络胶囊的质量评价本研究旨在遵循PRISMA声明、基于对照组采用相同的药物和服药剂量,提供一个间接比较复方丹参滴丸和通心络胶囊治疗冠心病心绞痛临床疗效的系统评价。经过对纳入的65篇文献的Meta分析,复方丹参滴丸和通心络胶囊治疗冠心病心绞痛的临床疗效均优于硝酸异山梨酯片;通过亚组分析间接比较发现,通心络胶囊治疗心绞痛的总体疗效比复方丹参滴丸更有效(P=0.04945),并且通心络胶囊临床不良反应事件发生率(2.11%)略低于复方丹参滴丸(2.37%)。倒漏斗图、Begg和Egger检验均未发现明显的发表偏倚。亚组分析、敏感性分析和Meta回归分析亦未发现能明显影响疗效的因素,分析结果表明本文的研究结论具有相当的可靠性。经数据库检索和手工检索发现,有数千篇关于复方丹参滴丸和通心络胶囊的临床随机对照试验报告,其中大部分是关于它们与其他药物比较的临床试验报告,仅发现几篇是复方丹参滴丸直接对比通心络胶囊的临床报告;亦有数篇关于复方丹参滴丸对比其它药物和通心络胶囊对比其它药物的系统评价,但尚未发现单独比较复方丹参滴丸和通心络胶囊临床疗效的Meta分析或系统评价。本研究为间接地系统评价复方丹参滴丸与通心络胶囊治疗心绞痛的临床疗效,分别检索出复方丹参滴丸对比硝酸异山梨酯片和通心络胶囊对比硝酸异山梨酯片的临床报告,以相同的硝酸异山梨酯片剂量(每日30mg)为参照标准,对复方丹参滴丸和通心络胶囊做间接的Meta分析和亚组分析。本文为尚未大规模直接开展RCT的两种药物进行系统评价提供了一个简易可行的方法,此方法值得进一步的研究与讨论。有文献表明,我国已发表的关于临床随机对照试验的文章质量偏低。本研究所纳入的65篇文献,用Jadad评分量表评定其质量,59篇得分为2分,仅有6篇得分为3分,表明纳入文献的质量普遍不高。65篇文献均提及分组采用“随机”,只有6篇文献提及试验过程中采用“双盲”,但65篇文献中没有一篇详细地描述“随机”和“盲法”的具体实施过程。采用Cochrane偏倚风险评估工具评定其偏倚,6个选项中只有2项确定为低偏倚风险、1项为高偏倚风险、3项为不清楚的偏倚风险。而且有34篇文献只有1名作者,使人对如何实现随机对照试验中重要的“随机”和“双盲”表示怀疑。为提高临床随机对照试验报告的质量和可信度,今后的研究设计和文献发表应当重视“随机”和“盲法”的设计与报告,才能提高研究的可信度和报告的质量。总体疗效和心电图改善的Meta分析结果显示纳入文献间具有一定的异质性(P<0.1)。亚组分析结果表明发表于2005年之后、只有1名作者、参与者基线不具有可比性和通心络胶囊作为治疗药物的亚组不具有异质性,但Meta回归分析结果未能发现能显著影响异质性的因素(P>0.05)。可能影响异质性的因素,例如参与者的病程、生活质量等,纳入文献并未予以报告,因此无法进一步对异质性来源进行探索。采用倒漏斗图、Begg检验和Egger检验评估发表偏倚。倒漏斗图可以直接观察倒漏斗图对称与否,但只能定性判断。Begg检验是基于Kendall秩相关检验评估变量与效应值之间的依赖关系,是漏斗图的直接统计学模型。除非Meta分析纳入的研究数量较多,Begg检验探究发表偏倚的统计效能要小于Egger检验,且检验效能的变异性较大。Egger检验是用线性回归法检验倒漏斗图的对称性,简单易懂,容易计算。但回归方程的斜率和截距都是有偏估计,因为其自变量的标准差估计来自纳入研究的数据,存在抽样误差。当纳入研究少于20个时,Begg和Egger检验识别发表性偏倚的敏感性均较差。计算所得理论样本量应为214例,所纳入的65篇文献平均样本量为107.28例,但满足理论样本量的研究只有19个,其余均小于107例,最少的仅有41例参与者。为提高临床试验的可靠性,试验设计者应当科学计算理论所需样本量。不仅因为纳入RCT的质量偏低和样本量的不足,而且通心络胶囊组