敏使朗活性药物成分的研究进展

敏使朗活性药物成分的研究进展

1-甲基-2-2-吡啶乙氨基盐倍他司汀1940年，walter等人首先合成了一种含有糊精素的药物（烷基）吡啶，并发现了2-氨基吡啶不同于对照组的药物特性的事故。1年后,Hunt等通过动物实验证实,这种化学物质对于麻醉后猫和兔子的血流量和离体平滑肌的确具有组胺样作用。1962年Horton及其同事在Mayo医学中心开始试用2-氨基(烷基)吡啶治疗组胺诱导的头痛和偏头痛。后来在1966年,Elia等采用2-[2-甲基-氨基(烷基)]吡啶治疗梅尼埃病,结果发现它对眩晕有很好的疗效。这一疗效后来经众多的临床试验证实,确定这种药物能扩张内耳的毛细血管前平滑肌,有效增加耳蜗血流量。从此,N-甲基-2-(2-吡啶)乙氨基盐(倍他司汀)被常规用于梅尼埃病。如今倍他司汀在全球被广泛批准用于梅尼埃病以及其他原因所致眩晕症的治疗,而且口服给药最为有效。虽然这种药物有多种不同的剂型,但患者难以持续数周甚至数月通过皮肤贴片、注射或者舌下用药,这些给药方式也不方便调整药物剂量。本文侧重介绍甲磺酸倍他司汀(Merislon,敏使朗)的药理作用及其作用机制、临床研究的结果,以及应用注意事项。2乙氨基二甲磺酸盐敏使朗的活性药物成分是甲磺酸倍他司汀,其化学名称为N-甲基-2(2-吡啶)乙氨基二甲磺酸盐,分子式为C8H12N22·2CH4O3S,分子量为328.41。外观呈无臭、略带苦味的吸湿性白色结晶或结晶性粉末。极易溶于水、甲醇,略易溶于乙醇,几乎不溶于乙醚、丙酮或者氯仿。3药理学特性3.1对前触激素水平常的市场作用倍他司汀的化学结构和药理性质与组胺相似,是组胺H1受体的弱激动剂,H3受体的强拮抗剂。许多研究已经证明,组胺在中枢神经系统作为局部激素和神经递质,与激素的分泌、能量产生、睡眠同清醒、脑血流量的调节相关。组胺H1受体与磷酸肌醇通路相耦联,通过第二信使使钙离子动员,对外周及中枢的微血管均有很强的舒张作用。H3受体是存在于突触前膜的自身受体,对神经末梢组胺的合成和分泌起着负反馈调节的作用,并能对其他神经递质具有潜在的调控作用。体外实验证明,组胺能引起前庭核神经元去极化,并促进这些神经元的自发性放电,而H3受体被认为与此作用有关,可能是通过抑制突触末梢组胺的释放,对前庭神经元的放电起下调作用。倍他司汀通过抑制H3受体而抑制组胺的自身负反馈机制,因而延长已分泌组胺的作用时间、加快神经传导速度。脑内的组胺在多个水平对前庭有代偿作用,既可以作为前突触调节剂控制神经递质的释放,从而对前庭神经元有特异刺激作用,也可以放大与前庭代偿功能有关的组胺能促进觉醒作用。有人认为梅尼埃病的眩晕与压力反应有关,而该反应与前庭功能的代偿作用有内在联系。组胺能在小脑和脑干调节压力激素水平,从而可产生调节前庭功能的作用。倍他司汀能剂量依赖性地抑制神经冲动前庭外侧多突触神经元传导,单独使用时,对H1受体的激动作用非常微弱,但与组胺合用时,作为一个部分激动剂能竞争性抑制病理情况下过度分泌的组胺对前庭核H1受体的激动作用,而且这种作用不仅发生在前庭核,也发生在大脑的其他区域,包括丘脑及皮质等有H1受体分布并受下丘脑组胺能神经系统支配的部分。另外,倍他司汀亦对大脑皮质及耳蜗神经电生理具有一些非特异作用,最终发挥对脑和内耳血管的舒张作用以及前庭神经核的调节作用,产生抗眩晕、抗运动病的药效。在雄性豚鼠中,甲磺酸倍他司汀的活性只是组胺的1/80,其组胺拮抗作用只是抗组胺药-盐酸苯海拉明的1/85。通过静脉用药时,甲磺酸倍他司汀不会引起低血压;口服给药时,不会因胃肠道分泌液的影响而失去药效。3.2输注甲磺酸倍他司汀对动物的影响甲磺酸倍他司汀对毛细血管和小动脉具有类似于组胺的扩张作用。在一些设计严谨的动物实验中,Saito等证实,这种药物可以通过增加豚鼠耳蜗血管纹小动脉的血供而使内耳的血流增加。此外,停止向实验动物输注生理盐水而处于一种病理状态后,再输注倍他司汀溶液时,白细胞的转移速度可大幅度上升。在输注生理盐水期间,白细胞在零点时平均移行数量为25(100%)/分钟,5分钟后为28(112%)/分钟,15分钟后为28(112%)/分钟,30分钟后为26(104%)/分钟,45分钟后为23(92%)/分钟。而当动物处于病理状态后(停止输注生理盐水),再输注倍他司汀溶液时,白细胞在零点时平均移行数量为40(100%)/分钟,5分钟后为40(100%)/分钟,15分钟后为46(115%)/分钟,30分钟后为59(148%)/分钟,45分钟后为54(135%)/分钟。在持续输注生理盐水的状态下,由于体温的影响较小,白细胞的移行数量相对较少,甲磺酸倍他司汀的影响是最小的。当停止输注生理盐水而使动物处于一种病理状态时,可能由于体温的影响,白细胞移行数量增加,而在注射倍他司汀后,白细胞移行数量增加更为明显。以上动物实验结果提示,甲磺酸倍他司汀会有极大的临床应用价值。此外,停止输注生理盐水也可导致血液流速减慢,并在放射状小动脉区域出现了血流“淤滞现象”。而在腹膜内注射甲磺酸倍他司汀后血循环有所改善,给药15分钟后,实验动物显示其侧枝循环开放。由于在耳蜗血管纹的微循环不受小动脉半径自动调节的影响,所以存在着能调节通过血管纹血流的毛细血管前平滑肌,而倍他司汀正是通过作用于该平滑肌来增加供应耳蜗血管纹的血流。日本九州大学医学院的Nakajima和Matsumoto进行的一些研究证实,甲磺酸倍他司汀能增加内耳血流量。在他们的实验中,先麻醉健康的豚鼠,在前庭阶处用微小钻子进行环钻,放入不会引起外淋巴液渗漏的压力感应器。压力探测器包括一个微型操纵器和数个电极感应器,他们能测量外淋巴压力的变化。由于外淋巴液所在的管腔能反映内耳血流的变化,所以,通过测量外淋巴液的压力可以研究内耳血流动力学的变化。在静脉注入甲磺酸倍他司汀30~60分钟后,一些豚鼠的内耳静息压比注射前降低,而搏动振幅增大。这些改变是由于输注甲磺酸倍他司汀后,进入内耳的血流增加,同时内淋巴管吸收增加所致。该实验没有发现药物对动物的全身状况有任何影响,同时记录的心电图和耳蜗大小也没有变化。此外,还有研究报道,在土拨鼠的内耳循环障碍的试验中,腹腔给药30分钟后,给药组的血流比对照组增加了148%。3.3甲磺酸倍他司汀对耳淋巴的影响在一项针对豚鼠的内淋巴水肿研究中,日本Shiga大学医学院耳鼻咽喉科的Kitano采用氢廓清的测定方法比较使用甲磺酸倍他司汀、盐酸乙哌利松或甘油以及内淋巴囊减压手术后对耳蜗血流的影响。对实验动物服药前后进行初步检查后观察到以下结果:(1)给予盐酸乙哌利松期间,蜗管血流量为(9.0±0.7)ml/min/100g;(2)给予甲磺酸倍他司汀期间,该血流量为(8.1±1.0)ml/min/100g;(3)给予甘油期间,该血流量为(5.6±1.2)ml/min/100g;(4)内淋巴囊减压手术后,该血流量为(6.6±1.3)ml/min/100g。统计学分析表明,在使用盐酸乙哌利松和甲磺酸倍他司汀后,实验动物的蜗管血流量有明显升高,而使用甘油和内淋巴囊减压手术后,其耳蜗血流量没有明显变化。甲磺酸倍他司汀可使耳蜗放射状动脉的平滑肌松弛,从而使存在内淋巴水肿的豚鼠的耳蜗血流量增加。而与乙哌利松不同的是,倍他司汀还能增加内耳毛细血管壁的通透性,促进内耳淋巴液的吸收,从而减轻内耳水肿。用以上氢廓清测定方法获得的研究结果有力证明了口服甲磺酸倍他司汀是一种有效的增加耳蜗血流量的方法,其作用与口服甘油和内淋巴囊减压手术相比有显著差异。由于内耳的淋巴管与胸导管结构相似,Ohtsu等在另一项实验中力图证明甲磺酸倍他司汀对胸导管淋巴液流动也有类似的作用。经戊巴比妥钠和巴比妥钠混合制剂充分麻醉后,实验狗仰卧固定,行开胸术,之后将一合适的导管插入胸导管,并记录20分钟内的淋巴液的流量,同时记录股动脉压力作为全身情况的反映,然后以2mg/kg剂量静脉注入甲磺酸倍他司汀和组胺。研究观察到以下变化:(1)注入甲磺酸倍他司汀和组胺后,实验狗的血压均有一过性的下降(股动脉);(2)注入甲磺酸倍他司汀后,胸导管淋巴流量增加了2~3.5倍,而给予组胺后没有相同的效应。3.4甲磺酸倍他司汀对颈动脉和腰椎动脉的影响名古屋城市大学医学院神经外科系的Nagai、Banno和Ikeyama进行过一系列甲磺酸倍他司汀的研究,在研究中,给予麻醉的狗静脉注射甲磺酸倍他司汀,然后观察药物对其脑血流量的影响。研究发现,给药后先出现脑血管扩张,继之出现体循环血压下降和颅内压升高,但这不足以说明脑血流量有足够的增加。然而,研究人员认为,这些变化是剂量依赖性的,可以通过采用合适的剂量来避免体循环血压的下降。Tomita等通过测定血流通过恒河猴颈动脉和椎动脉的平均时间,比较了甲磺酸倍他司汀对颈动脉和椎动脉系统的影响。试验结果表明,静脉注射甲磺酸倍他司汀后,通过上述两个动脉系统的平均血液通过时间缩短了10%。尽管平均动脉压有所降低(P<0.05),大脑(颈动脉供血)和小脑(椎动脉供血)血流量分别由70.4ml/100g/min上升至81.4ml/100g/min,和由73.2ml/100g/min上升至84.0ml/100g/min.有报道指出,甲磺酸倍他司汀可减少心脏输出量,而使得脑血流量增加则说明它是一种选择性的脑血管舒张剂。前面提到的Ohtsu等也曾用四导联生理记录仪测定前述动物实验中麻醉狗的颈内动脉血流量变化,从而探讨甲磺酸倍他司汀对其影响,研究结果证实了给药后实验动物的颈内动脉血流量有显著增加(50%以上)。多个动物实验证明,静注倍他司汀舒张血管,使椎-基底动脉系统血流量增加50%以上。可对内耳、迷路、前庭微循环系统包括毛细血管、小动脉、血管纹、螺旋韧带中的毛细血管、小动-静脉连拱(arcades)产生舒张作用,且在不引起系统效应的低剂量下,就可引起迷路血流量的增加,而且这种作用不会被预先给予的抗组胺药所拮抗。倍他司汀的循环系统作用在人体实验中也得到证实,它可增加脑血管病患者的局部脑血流(脑、小脑、脑干等),显著改善老年患者的大脑功能。4甲磺酸倍他司汀的临床应用已有众多的临床试验证明,甲磺酸倍他司汀具有舒张血管和调节前庭功能的作用,且有良好的耐受性和低毒性,一系列精心设计的临床试验还进一步证明甲磺酸倍他司汀在临床上有更为广发的用途。4.1甲磺酸倍他司汀对梅尼埃病的疗效Watanabe等进行过一项双盲临床试验,对眩晕的治疗结果进行了多变量分析,该研究在3个医学中心进行,共有31名梅尼埃病患者参与。一组患者(G1)每次服用2片6mg(12mg)甲磺酸倍他司汀,每天3此,持续2周,而另一组患者(G2)服用安慰剂。2周后,两组患者互换,G1组换用安慰剂,而G2组换用甲磺酸倍他司汀。再经过2周后,两组患者再次互换。G2组患者再次使用安慰剂,而G1组患者再次使用甲磺酸倍他司汀,该试验共持续8周,两组患者如此互换4次,每次2周。进行以上交叉试验的依据如下:(1)持续服用甲磺酸倍他司汀2周后可以观察到该药物的疗效;(2)停用甲磺酸倍他司汀后,药效会消失,所以一些患者的症状可加重;(3)从梅尼埃病的自然病程来看,患者不会在治疗后至少1个月自愈。试验中评估的项目如下:(1)主观症状:头晕(眩晕),发作性眩晕,耳鸣(双侧),听力减退(双侧),头部紧张感和压迫感,肩部僵硬感,恶心;(2)体征:平衡障碍(如站立实验、慢步行走和快步行走异常),眼震(自发性或各种原因引起),听力下降(电测听检验)。此外,也监测每个患者的血压、体温,以及可能为药物副作用的其他症状。上述医学中心的主管医生用一个简单的评分系统评估患者的症状,症状改善(消失)记录为“+”号,无变化则记录为“0”,症状加重为“-”。该临床试验发现,服用甲磺酸倍他司汀期间的头晕、眩晕症状有明显改善,平衡实验(站立,慢步行走和快步行走)、耳鸣、听力减退也有改善;而服用安慰剂者没有症状改善,仅当2周后换用甲磺酸倍他司汀后,症状才开始好转。同样,原来服用甲磺酸倍他司汀的患者换用安慰剂后,症状不再好转,而当2周后重新服用药物后,症状才有所改善。该试验结果清楚表明了仅在患者服用甲磺酸倍他司汀的2周内症状才会改善。统计分析证实了甲磺酸倍他司汀的疗效优于安慰剂。在另一项试验中,Okamoto也采用双盲研究和多变量分析,以及Fischer's评分法论证甲磺酸倍他司汀对梅尼埃病的疗效,研究证实,甲磺酸倍他司汀的血管舒张作用使梅尼埃病的症状得以改善。众所周知,梅尼埃病的特点是在急性发作后会有一段时间减轻,但之后常常会有加重,所以正是甲磺酸倍他司汀治疗改善了症状,而不是疾病的自行痊愈。与前述研究相似,参与研究的36名患者每天3次,每次服用12mg甲磺酸倍他司汀,持续2周,每名患者总计服用84片(6mg/片)药片,并用前述的主观症状和体征评分进行疗效评估。此外,安慰剂与甲磺酸倍他司汀片的外观相似,患者无从知晓是否服用安慰剂。分别在服药前和服药2周后进行2次评估,疗效评估分为三类:显著、有效、无效。在统计分析之前,先将各个症状和检查结果评分用等距量表根据Fischer's评分被比例量表所替换。差异显著性服药前后的平均值差按照以下3类用“t”检验进行比较:(1)治疗组和安慰剂组患者在服药前的情况是否相同;(2)治疗组和安慰剂组之间在服药前后的病情是否不同;(3)如果患者在1和2情况下的测试结果符合要求,在进一步分析来确定治疗组和安慰剂组患者之间在服药前后病情是否各不相同。该研究结果表明:(1)治疗组和安慰剂组患者在治疗前没有明显差异;(2)对比服药前后,治疗组和安慰剂组患者都有症状的改善;(3)服药后进行两组显著性的检验,服用甲磺酸倍他司汀组改善的显著性为1%。也就是说,治疗组患者的症状改善为服药的结果。4.2尼埃患者的临床试验甲磺酸倍他司汀对各类眩晕患者均有良好的疗效,因其血管舒张、前庭调节、缓解内淋巴水肿的作用特别适用于梅尼埃病患者。上述2个临床试验证明,该药对头晕/眩晕的改善优于对耳鸣、听力减退、头部紧张感和头痛,以及肩部僵硬感的改善。在Atarashi进行的一些临床试验证实了甲磺酸倍他司汀对控制梅尼埃病、高血压、低血压、短暂性脑缺血发作、自主神经失调、椎-基底动脉供血不足、低色素性贫血引起的眩晕、头部沉重感和头痛有效。4.3酸氟桂利嗪联合应用试验一项在北京进行的随机、双盲、对照临床研究中,有60例以耳鸣为主诉的门诊患者参与,在排除客观性耳鸣、外中耳疾病后,将其随机分为2组。试验组用甲磺酸倍他司汀加盐酸氟桂利嗪,对照组用盐酸氟桂利嗪加维生素B6,然后观察治疗1周后的疗效。患者在治疗前填写耳鸣调查表,治疗前后均接受耳鸣匹配、纯音测听检