倍他司汀治疗耳鸣的前瞻性临床研究

倍他司汀治疗耳鸣的前瞻性临床研究

由于耳膜的病因和影响因素复杂，没有满意的治疗方法。盐酸氟桂利嗪是目前临床中治疗耳鸣应用较多的药物之一。其为选择性钙离子拮抗剂,通过阻滞钙离子进入血管平滑肌细胞,起到扩张血管、改善耳蜗微循环的作用。甲磺酸倍他司汀是组胺H3受体强拮抗剂,通过阻抑H3受体,增加内源性组胺释放,并有H1受体的弱激动效应。其药理作用主要有以下几个方面:①通过扩张内耳毛细血管前括约肌,增加内耳的血流量,改善内耳微循环;②减轻内淋巴水肿;③增加脑血流量,改善脑供血。临床上常用倍他司汀治疗以眩晕为主的内耳疾病和脑缺血性疾病,治疗中发现这些患者伴发的耳鸣症状有所缓解。为观察倍他司汀治疗耳鸣的疗效,本研究采用随机、双盲、对照的方法,进行了倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣的初步研究。数据和方法一、专科查体及排除标准对2005年1月—4月就诊于北京大学第三医院耳鼻咽喉科门诊的耳鸣患者60例进行随机分组研究。入选标准:①年龄18～75岁;②患者以耳鸣为主要症状就诊并诊断为主观性耳鸣;③专科查体未见中耳及外耳病变。排除标准:①外耳及中耳性耳鸣;②客观性耳鸣;③突发性耳聋、梅尼埃病;④孕妇或准备妊娠或哺乳期妇女;⑤对甲磺酸倍他司汀或处方中任何成分有过敏史;⑥有消化道溃疡史者或活动期消化道溃疡;⑦合并发支气管哮喘;⑧合并肾上腺髓质瘤;⑨合并脑部肿瘤或恶性肿瘤的患者;⑩未经控制的急性感染者。剔除标准:①依从性差,不按方案用药,用药不足总药量的80%的患者;②不愿意继续接受试验的患者;③治疗期间出现严重不良反应者,或因过敏等终止用药的患者;④试验过程中应用了其他相关治疗的患者。二、药品及其他信息试验组用药:倍他司汀(每片6mg,卫材药业,批号040604A)、盐酸氟桂利嗪(每粒5mg,西安杨森制药,批号041125868);对照组用药:维生素B6、盐酸氟桂利嗪。维生素B6,每片10mg,天津金世制药,批号20040801。盐酸氟桂利嗪每天晚上服1粒,倍他司汀和维生素B6均为每天3次,每次1粒。2组药品包装相同。药品编盲:由北京大学第三医院流行病调查室人员利用SAS软件产生随机序列,确定每名受试者的用药。受试者均签署知情同意书。用药时间为1周,停药后评定疗效。三、听力测试和耳鸣准备采用丹麦Madsen公司ORBITER922型同一听力计,在隔声室内进行纯音测听和耳鸣匹配。四、评估标准1.项目疗效标准①通过治疗前后的耳鸣匹配结果观察耳鸣疗效,把疗效分为5级:治愈:耳鸣降至0dB;显效:耳鸣较治疗前降低≥15dB;减轻:耳鸣较治疗前降低≥5dB,<15dB;无效:耳鸣较治疗前降低或增加<5dB;加重:耳鸣较治疗前增加≥5dB。②本研究把5级疗效合并成2组:有效组包括治愈、显效、减轻3个等级;无效组包括无效、加重2个等级。③患者按照自觉耳鸣变化把疗效也分为5级:痊愈:耳鸣消失;显效:耳鸣较前明显减轻;减轻:耳鸣较前轻度减轻;无效:耳鸣较前无变化;加重:耳鸣较前加重。2.听力语言频率在治疗前后提高15dB以上认为改善。3.安全评估评价不良事件严重程度和出现率。五、数据库锁定数据库病例报告表经检查填写完整后,采用EpiDate3.0数据管理软件进行数据录入,校对后建立数据库锁定数据。统计学处理采用卡方检验、t检验和秩和检验。结果一、验组及对照组疗效判断参加试验的60例患者57例完成试验,占95%,脱落3例。其中试验组1例失访,对照组1例于参加试验第2天自愿退出,1例耳鸣不能匹配,无法判定疗效。完成实验的患者服药率均在85%以上(服药率大于80%视为有效服药),参加试验期间未采用其他方法治疗耳鸣。二、组患者病情及各方面能量表2表2本研究对年龄、性别、病程、耳鸣侧别、听力、耳鸣频率、耳鸣响度、是否伴有全身系统疾病等因素进行了均衡性检验。试验组平均年龄(47.1±18.4)岁,对照组平均(46.0±16.9)岁,经t检验,t=0.234,P=0.816,差异无统计学意义。2组患者在各年龄段的分组:试验组中18～39岁14例,40～59岁5例,60～75岁11例。对照组中18～39岁13例,40～59岁8例,60～75岁9例。经χ2检验0.929,P=0.628,2组年龄分布上差异无统计学意义。试验组中男16例(53.3%)。对照组中男15例(50.0%)。经χ2检验χ2=0.067,P=0.796,2组性别差异无统计学意义。试验组中急性病程(小于3个月)7例(23.3%),亚急性病程(4个月～1年)7例(23.3%),慢性病程(大于1年)16例(53.3%)。对照组中急性病程8例(26.7%),亚急性9例(30.0%),慢性病程13例(43.3%)。经χ2检验χ2=0.627,P=0.731,2组病程分布上差异无统计学意义。试验组中双侧16例,左侧耳鸣9例,右侧耳鸣4例,颅鸣1例。对照组中双侧18例,左侧耳鸣6例,右侧耳鸣6例,无颅鸣患者。经χ2检验χ2=2.118,P=0.548,2组耳鸣侧别差异无统计学意义。试验组中听力正常13例(43.3%),听力下降17例(56.7%)。对照组中听力正常10例(33.3%),听力下降20例(66.7%)。经χ2检验χ2=0.635,P=0.426,2组听力差异无统计学意义。试验组中耳鸣频率125～1500Hz4例,2000～4000Hz9例,6000Hz及以上17例。对照组中耳鸣频率125～1500Hz5例,2000～4000Hz6例,6000Hz及以上18例,1例耳鸣无法匹配。经χ2检验χ2=0.723,P=0.697,2组耳鸣频率差异无统计学意义。如两侧耳鸣响度不同,按耳鸣响度较大的计算。耳鸣响度≤15dB试验组17例(56.7%),对照组20例(69.0%),1例患者耳鸣无法匹配。经χ2检验χ2=0.954,P=0.329,2组耳鸣响度差异无统计学意义。试验组中合并其他全身性疾病的15例(50.0%)。对照组中合并其他全身系统疾病的13例(43.3%)。经χ2检验χ2=0.268,P=0.605,2组是否合并全身系统疾病差异无统计学意义。三、疗效判定标准采用意向治疗(intendtotreat,ITT)和服从方案完成(perprotocol,PP)2种方法分析疗效。ITT分析:即对所有经随机入组,并至少服用过1次药品的全部病例进行分析。失访、退出、疗效无法判定的病例均按无效计算。PP分析:即对所有进行药物治疗、依从性好(治疗依从性≥80%)、试验期间未用其他药品或方法治疗耳鸣、完成规定填写内容的病例,进行分析。失访、退出、疗效无法判定的病例不参加分析。实验组30例中,完成试验29例,脱落1例,ITT分析30例,PP分析29例。对照组30例中,完成试验28例,脱落2例,ITT分析30例,PP分析28例。疗效分级分析:①2组治疗情况:试验组显效3例、减轻16例、无效6例、加重4例、失访1例;对照组显效4例、减轻7例、无效17例、无法判定1例、退出1例。②用ITT方法分析:试验组显效3例,减轻16例,无效7例,加重4例;对照组显效4例,减轻7例,无效19例。秩和检验Z=-0.964,P=0.335。③PP方法分析:试验组显效3例,减轻16例,无效6例,加重4例;对照组显效4例,减轻7例,无效17例。秩和检验Z=-0.874,P=0.382。2种分析方法2组间的疗效差异无统计学意义。有效率分析:将显效和减轻的患者都归入有效组,把无效和加重的患者均归入无效组,采用ITT分析,试验组有效19例(63.3%),无效11例(36.7%);对照组有效11例(36.7%),无效19例(63.3%)。2组比较χ2=4.267,P=0.039。PP分析,试验组有效19例(65.5%),无效10例(34.5%);对照组有效11例(39.3%),无效17例(60.7%),2组比较χ2=3.932,P=0.047。2组有效率差异有统计学意义,试验组有效率显著高于对照组。四、组疗效情况患者1周复查时填写疗效评价表,患者按照自觉耳鸣变化把疗效也分为5级,试验组和对照组均有29例患者填写了疗效评价表;试验组1例失访,对照组1例退出试验未能完成疗效评价表的填写。患者主观疗效情况:试验组显效1例、减轻13例、无效13例、加重2例;对照组显效3例、减轻11例、无效15例。采用ITT方法分析,试验组显效1例,减轻13例,无效14例,加重2例;对照组显效3例,减轻11例,无效16例(秩和检验Z=-0.493,P=0.622)。PP分析,试验组显效1例,减轻13例,无效13例,加重2例;对照组显效3例,减轻11例,无效15例(秩和检验Z=-0.499,P=0.618)。2组疗效差异无统计学意义。2组有效率计算(方法同前),发现ITT分析2组有效率相同为46.7%,PP分析2组有效率也相同为48.3%。五、治疗前后听力损失所有完成随访的患者,试验组29例,对照组29例,纯音听阈在治疗前后变化均在10dB以内。六、药物安全性分析试验组共有4例患者有不良反应,其中3例有轻度嗜睡,1例有轻度恶心。对照组共有7例患者有不良反应,其中6例有轻度嗜睡,1例有轻度口干。参加药物安全性分析的病例需符合下列条件:①应用过至少1次研究用药(试验组药或对照组药);②开始用药后进行了复查并评估了药物的安全性(复查时间可为用药后任何1天)。符合上述条件的患者,试验组29例,对照组30例。试验组的不良反应发生率为13.8%(4/29),对照组为23.3%(7/30)。经χ2检验,χ2=0.885,P=0.347,2组不良反应发生率差异无统计学意义。讨论一、观察方法的选择及疗效评价标准Ohsaki等采用倍他司汀、复合维生素、安定3种药联合治疗耳鸣。服药5周后发现有效率为54%。与以往文献报道安慰剂治疗耳鸣的有效率为6.7%、10%、13%、25%比较,提示3种药物联合应用治疗耳鸣有效。但这一研究并不是随机对照双盲研究,在疗效评定时尚不能排除人为因素对疗效判断的影响,说服力不强。为了观察倍他司汀+盐酸氟桂利嗪是否有治疗耳鸣的作用,本研究设计了随机对照双盲的临床试验。参加本试验的所有患者均应用盐酸氟桂利嗪作为基础用药,在此基础上试验组加用倍他司汀,对照组加用维生素B6,比较两组的疗效是否有差异。盐酸氟桂利嗪为临床常用治疗耳鸣的药物,王朝晖等报道盐酸氟桂利嗪每天服用10mg治疗耳鸣的有效率为69.8%,患者的疗程为1～8周不等,而且通常1周即可有疗效。据文献报道倍他司汀治疗眩晕时2d～1周即可观察到疗效。因此本试验从药物的起效时间、门诊患者依从性等方面考虑,仅仅进行了1周的短期疗效观察。耳鸣是一种主观症状,与心理因素密切相关。患者的心理状态、医师的言行和态度都可能会影响到耳鸣的治疗效果。因此,为了更准确的观察2组药物疗效,本试验采取了随机、双盲、对照研究。并且,为了尽量保证试验的随机和双盲,医师按每位患者就诊的先后顺序和药物编号发放药品,不得随意选择药品,不得打开包装查看。在整个实验过程中每个患者的药物编号保持不变。所有测试均由与本实验无关的专业听力师进行,而且为了尽量减少混杂因素,听力检查均为同一人使用同一台仪器同种方法,在同等条件下测试。在分析数据过程中,为了防止分析者的主观倾向性,本研究在统计分析完成前先进行第一次揭盲,即分析者只知道患者分为两组,但不知哪组为试验组。在统计分析完成后再进行第二次揭盲,明确哪一组为试验组。在耳鸣的疗效评价上,很多研究均采用耳鸣调查表或患者自觉耳鸣变化的方法评价疗效,而不是测量耳鸣声音大小的变化。应用此种方法评价耳鸣的疗效存在一定的缺陷,因为患者感觉耳鸣响度变化的敏感程度、患者当时的心理因素、耳鸣耐受与耳鸣减轻的区别等均会影响疗效判定的结果。因此本试验采用耳鸣响度匹配的方法评价耳鸣的疗效,同时也让患者填写了自觉耳鸣变化表。并参照文献制定了耳鸣响度匹配评价疗效的标准。二、方法的有效性耳鸣的影响因素很复杂,为检验2组的可比性,对两组资料进行了均衡性分析。两组患者在年龄、性别、病程、耳鸣侧别、听力、耳鸣频率、耳鸣响度、是否伴有全身系统疾病的分布情况,经统计学分析两组间差异无统计学意义。因此两组患者是均衡分布的,具有可比性。经过1周的治疗后,按照5级疗效评定,两组间的分级疗效,经秩和检验,ITT及PP分析差异均无统计学意义。在进行有效率分析时本研究发现,用PP分析试验组有效率为65.5%,对照组有效率为39.3%,经统计学分析2组差异无统计学意义。PP分析时,参加分析的病例不包括退出、失访等疗效不能判定的患者。而这一部分患者很可能是因为疗效差才失访或退出试验的,因此PP分析很可能高估了疗效。所以本研究还用了ITT的方法分析,即把失访、退出、试验结果无法判定的病例均按无效计算。ITT分析试验组的有效率为63.3%,对照组的有效率为36.7%,经统计学分析2组差异无统计学意义。2种分析方法试验组的有效率优于对照组,提示倍他司汀有治疗耳鸣在短期内有一定疗效。两组患者的分级疗效之间差异无统计学意义,但两组的有效率经统计学检验差异无统计学意义。本研究中可见试验组有4例加重患者,而对照组中无加重病例。发现4份病例的相似之处有:患者均为中年;3例近期耳鸣渐加重,1例病程仅5d,都处在耳鸣病情波动期;双耳听力均为高频轻度受损;耳鸣频率均为8000Hz。这4例加重病例在秩和分析时可能拉平了两组间的差距。在Ohsaki等研究的67例耳鸣患者中也有1例患者在治疗1周后出现耳鸣加重而停止治疗。分析出现耳鸣加重的患者的病例,考虑试验组出现的耳鸣加重的患者可能与这些患者处于病情波动期有关,也可能是其他本研究尚未注意到的因素引起的,需扩大样本量做更详细的研究。Lamm等发现倍他司汀干预豚鼠噪声性聋耳蜗缺血模型时,其蜗内氧分压虽无明显上升,但微音电位、复合动作电位及ABR阈值均部分改善,提示倍他司汀可能通过增加耳蜗血流量,改善血管纹功能,进而使缺血耳蜗功能部分恢复。听觉通路上的任何一个环节发生障碍均可造成耳鸣,其中耳蜗性耳鸣在临床上最常见,外淋巴的异常活动、膜迷路积水、耳蜗内血流异常、缺氧等情况均可引起耳鸣。利用正离子发射断层摄影术检查还发现耳鸣与脑血流的异常变化有关。本试验结果提示倍他司汀可能有治疗耳鸣的作用,推测倍他司汀治疗耳鸣的作用机制可能与改善耳蜗微循环及脑供血有关。通过患者的自觉耳鸣变化把耳鸣的主观疗效的ITT及PP分析,ITT分析两组有效率为46.7%,PP分析两组有效率为48.3%。经秩和检验2组间差异无