胰性脑病的研究进展

胰性脑病的研究进展

胰腺炎（pe）是临床上的急性胰腺炎（ap），尤其是严重的急性胰腺炎（severeacy、sap），主要表现为僵硬性障碍、意识模糊、易怒、幻觉等精神和神经障碍。1923年Lowell首先报道AP病程中出现精神、神经状态异常,1941年Rothermich等首次将之命名为PE。PE临床表现、影像及实验室检查均缺乏特异性,故早期诊断困难,缺乏有效治疗,病死率高。文献报道,PE病死率高达40%以上,甚至100%。现将文献中有关该病症的发病机制、临床病理特点、诊治方法和预后等方面的研究进展作一综述。1pla2与胰腺疾病有关PE的的确切发病机制至今尚未明确,但可以肯定的是PE发病非单一因素所致,可能与胰酶活化、低血容量、多器官衰竭、电解质紊乱、B族维生素缺乏以及细胞因子异常激活等多种因素综合作用有关。在PE的发病机制中胰酶的作用得到广泛认同。SAP时大量胰酶,包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、弹力纤维酶、磷脂酶A2(phaspholipaseA2,PLA2)、血管舒张素以及激肽等被激活并释放入血,尤为重要的是PLA2,可能是引发PE的主要介质,它能将卵磷脂和脑磷脂转化为溶血卵磷脂。溶血卵磷脂具有强烈的细胞毒性和很强的噬神经性,能直接溶解脑细胞膜上的磷脂结构,破坏血脑屏障,进而使毒素和胰酶进入脑组织,使脑组织发生出血、水肿、局灶性坏死,甚至神经纤维脱髓鞘,破坏中枢神经系统白质的髓鞘结构,进而引发形式多样的精神、神经症状。此外,PLA2还可破坏肺泡表面活性物质,使肺泡塌陷,增加呼吸道阻力,降低肺的顺应性,导致肺脏通气/血流失调,引起低氧血症,加重脑组织代谢紊乱及损坏。近年来,细胞因子在PE发病中的作用越来越受到重视。PE早期即可出现内毒素血症,而内毒素血症可导致体内炎性反应细胞的过度激活,从而使之释放过量的细胞因子和炎性介质,如肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)及白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)等,导致全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),甚至多器官功能障碍。研究发现,细胞因子TNF-α、IL-6等能使脑血管通透性增加,从而可能在重症急性胰腺炎脑组织损害的发生过程中扮演了重要角色。重症急性胰腺炎由于胆道感染、长期禁食、肠黏膜屏障破坏、反复穿刺引流及手术探查和呼吸机的使用等因素,中后期常合并有腹腔、肺脏,甚至全身的细菌感染和水电解质紊乱,而长期大量应用广谱抗生素又使患者十分容易出现菌群失调和感染真菌。上述病原体毒素可直接作用于脑细胞,破坏线粒体,使三磷酸腺苷合成减少,脑细胞代谢障碍,发生细胞性脑水肿和神经、精神功能障碍。此外,与脑细胞能量代谢有关的B族维生素缺乏也可能参与PE的发生。据此,李海民等推断,PLA2和胰脂肪酶是PE发病的病理基础,而其他因素,诸如感染、电解质紊乱和低氧血症等是PE的诱因。PE在某种程度上也可称之为酶性脑病。2脑梗死区及神经再生细胞PE患者脑组织的主要的病理变化有:(1)多灶毛细血管出血,血管周围水肿,毛细血管玻璃样变及坏死。(2)有脑梗死区及弥漫性脱髓鞘化。(3)有巨噬细胞反应,脑室管膜下胶质细胞增生。(4)大脑皮质、丘脑、脑桥、小脑或脑干可有出血点,脑灰质与白质邻近区有脱髓鞘改变。3pe的临床表现3.1神经、精神症状PE可于SAP病程早期起病,也可于后期起病,但以早期多见,后期起病者有人称之为迟发性胰腺脑病(delayedpancreaticencephalopathy,DPE)。PE主要表现为异常的神经、精神症状,根据其不同的临床表现,有学者将其分为三型:(1)兴奋型:表现为恐惧、定向力障碍、烦躁不安、谵妄、妄想、幻觉等;(2)抑制型:表现为抑郁、嗜睡或昏迷、木僵、反应迟钝等;(3)混合型:兴奋型和抑郁型交替或合并出现。神经系统查体可见异常体征,表现为脑膜刺激征、颅内压增高以及脑脊髓病症候群:如癫痫样发作、颈项强直、角膜反射迟钝、水平性眼球震颤、吞咽困难、运动性或感觉性失语、痉挛性瘫痪、四肢强直、肌肉疼痛、腱反射亢进或消失、腹壁反射消失、Babinski征阳性等。上述精神、神经症状及体征可随着AP的控制和PE的治疗而逐渐消失。3.2现实发病部位的核磁共振成像颅脑CT对PE的诊断无临床价值。杨宏楷等报道,DPE具有较典型的MRI表现及特定的发病部位,磁共振成像平扫表现为乳头体、脑干背侧、丘脑内侧、四叠体、穹窿及皮层区异常信号,除额叶皮层区部分病灶外,均呈对称性分布,病灶在T1WI像一般为稍低信号,T2WI和FlAIR像上为高或稍高信号。3.3广泛性慢波伴同步性、波爆发的诊断PE患者脑脊液常规检查,可表现为正常或轻度异常,无特异性。脑电图变化主要为广泛性慢波伴同步性θ、δ波爆发,愈后恢复正常,对PE的诊断也缺乏特异性。刘训良等认为,血清髓鞘碱性蛋白(myelinbasprotein,MBP)可望成为判定SAP时是否发生脑损伤及PE严重程度的一种较特异性的生化指标。4指标1:merncke病PE是AP的一种严重并发症,由于缺乏特异性临床症状、体征和可靠地影像学及实验室检查,目前其临床诊断应仍是一种排除性诊断。临床上针对:(1)具有明确的AP或慢性复发性胰腺炎的原发病病史;(2)在原发病的基础上,出现不能用其它原因解释(中枢神经系统器质性病变、休克、继发性脑循环障碍、肝肺肾功能不全、维生素B1缺乏、糖代谢紊乱等)的神经、精神症状;应首先考虑此病。血清MBP检查异常可能具有一定特异性,但尚须经更多的文献支持。脑脊液、MRI、脑电图检查主要起鉴别诊断的作用。PE的诊断尚需与Wernicke脑病鉴别。Wernicke脑病是因CarlWernicke于1881年首先发现并描述而得名,它是一种维生素B1(硫胺)缺乏引起的脑病。临床多见于有酗酒史患者,具有典型的临床三联征,即眼球运动障碍、共济失调及精神状态异常。急性胰腺炎患者大多需要禁食,长期行胃肠外营养治疗,易导致机体内维生素缺乏,维生素B1的缺乏将导致Wernicke脑病发生。由于部分AP患者病程中Wernicke脑病和DPE发病的时间窗相吻合,导致一些学者认为AP患者发生的DPE实质就是Wernicke脑病。对此,也有学者持不同的观点,认为AP患者的PE和Wernicke脑是两个不同的病症,但DPE和Wernicke脑病两者间可相互影响或重叠,只有在胰腺炎恢复期经大剂量维生素B1治疗后病症快速好转的Wernicke脑病可能是DPE的范畴。5pe治疗5.1贝酯应用的注意事项PE是AP、特别是SAP病程中伴随出现的一组症候群,因此,AP是PE的的发病基础,针对AP的有效治疗是预防和治疗PE的关键。(1)抑酸及抗胰酶治疗:应用洛赛克等质子泵抑制剂可有效抑制胃酸分泌,抑制胰酶激活;胰酶抑制剂生长抑素(施他宁、善得定等)可有效减少胰液分泌,抑制胰酶激活,而甲磺酸加贝酯可抑制PLA2的活性,减轻PLA2对脑组织的损伤,缓解神经精神症状。(2)动态胰腺CT检查,结合APACHEⅡ评分,评估AP的严重度及坏死范围,行确切、有效地穿刺或手术引流,清除坏死和感染组织,防止炎症介质的级联反应。(3)预防和治疗继发性急性肺损伤(acutelunginjury,ALI),甚至急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),出现ARDS早期表现者,在面罩给氧不能改善症状时,应及时插管行合理的肺通气治疗,改善低氧血症。(4)积极、有效的液体复苏,适量及个体化的胶体补充,维持水电解质酸碱平衡,尽快纠正内环境的紊乱,维护内环境的稳定。(5)在循环稳定后实施全肠外营养,补充谷胺酰胺维持肠道黏膜完整,防止肠道细菌移位;肠道功能恢复后可过度到肠内营养;长期行肠内、肠外营养时注重维生素和微量元素的补充。(6)根据痰、血及引流液的细菌培养和药敏试验,合理选用抗生素,防止感染。5.2激素对糖尿病大鼠脑损伤的保护作用既往PE的治疗主要是对症治疗,包括:甘露醇脱水降低颅内压;冬眠疗法减轻脑氧耗,保护脑细胞;胞二磷脂胆碱、肌苷、辅酶A等中枢神经营养药物保护脑组织功能及兴奋型PE的镇静安神治疗。近年来,针对PE发病机制的治疗取得了较好的临床疗效。(1)生长激素和生长抑素的联合应用治疗PE:殷保兵等的实验研究显示,生长激素和生长抑素可降低SAP大鼠血清ET-1/NO比值,改善脑水肿和血脑屏障通透性,减少脑细胞凋亡,对SAP时的脑损伤有保护作用。苗毅等经临床研究发现,生长激素对胰性脑病的早期表现有治疗作用,推测生长激素与生长抑素联合应用有可能预防PE的发生。(2)低分子量肝素治疗PE:邱氟等通过大鼠实验和前瞻性临床研究发现,低分子量肝素可通过抑制胰酶的释放,下调炎症介质(包括TNF-α和IL-6),减少炎症因子的产生和脑神经元细胞凋亡,从而降低胰性脑病的发生率和死亡率。(3)血液净化(continuousbloodpurification,CBP治疗PE:SAP是胰腺自身消化启动的严重的全身炎症反应性疾病,是机体促炎因子与抗炎因子之间的失衡所致。炎症细胞过度激活并大量释放细胞因子,以及由此产生的细胞因子级链反应是SAP病情加重的关键所在。SAP早