孙运波-侵袭性真菌病临床诊断

孙运波-侵袭性真菌病临床诊断一流行病学：脓毒症与致病菌：

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.**********************,,**********************革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌真菌侵袭性真菌病病死率的演变曲菌白念曲菌感染流行病学的变迁和特点

曲霉感染比例逐年上升，渐成为侵袭性真菌感染的主体确诊病例或尸解发现侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染（未能诊断和治疗病死率、有效药物治疗病死率达～）同一个体内可发生两种或以上的真菌感染（包含曲菌）耐药菌株有增加的趋势（黄曲霉对二性霉素耐药）侵袭性真菌病诊治难点()临床和现表现大多缺少特征性，更无诊断特异性。继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等所掩盖与混淆。继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。侵袭性真菌病诊治难点()条件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。我国侵袭性肺真菌病的诊断标准

确诊侵袭性真菌感染宿主因素临床特征+组织病理学+真菌学+肺真菌病（）真菌引起的肺部疾病肺和支气管真菌性炎症肺和支气管真菌引起相关病变比肺真菌感染定义更严格真菌性肺炎或支气管炎炎症为主侵袭性肺真菌病（,）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应肉芽肿等侵袭性肺真菌病的定义中华结核和呼吸杂志二诊断要点三种核心因素宿主危险因素临床特征微生物学及病理组织学检查结果分级诊断确诊临床诊断拟诊侵袭性真菌病的诊断层次拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学诊断的核心因素之一：

发病危险因素发病危险因素白细胞<×，中性粒细胞减少或缺乏，持续>。体温>℃或<℃，并伴有下列情况之一：①此前内出现过持续的中性粒细胞减少（≥）；②此前内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有获得性免疫缺陷综合征（）；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持续应用糖皮质激素周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等（任何一项）中华医学会呼吸病分会（年）——侵袭性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管....;–曲霉感染的高危因素曲霉念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下患者移植患者入住2宿主因素①患者因素：、老年(年龄>岁)、基础疾病营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤／创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等。、存在念珠菌定植，()无免疫功能抑制的患者，抗生素治疗～仍发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。②治疗相关性因素：、各种侵入性操作：机械通气>、留置血管内导管、留置尿管、气管插管／气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等、药物治疗：长时间使用种或种以上抗菌药物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。、高危腹部外科手术：消化道穿孔>、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等宿主因素①存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一、中性粒细胞缺乏（<×）且持续天以上；、之前天内出现过粒缺并超过天；、前天内接受或正接受免疫抑制治疗或放疗(口服免疫抑制剂>周或静脉化疗>个疗程)、长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松以上>周）（）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者；（如：血液肿瘤、、骨髓移植干细胞移植、移植物抗宿主病等），当出现体温>℃或<℃，满足下列条件之一的属于高危人群②高危的实体器官移植受者：肝、心、肾、肺移植者重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南.中华内科杂志；()各种风险因素下真菌感染的发生率长期重度中性粒细胞减少的病人：－％；骨髓移植病人：－％（中性粒细胞减少持续少于周）－％（中性粒细胞减少持续超过周）肾移植：％；肝移植：％；肺／心：％；死亡率高，报道－％；所有真菌感染中，曲霉感染导致的死亡率最高；,,发生真菌病的危险排序

其他免疫缺陷

胃肠道外科手术皮质类固醇

中心静脉导管定植黏膜炎抗菌药中性粒细胞减少

播散性霉菌感染病史念珠菌曲霉菌诊断的核心因素之二：

临床特征（表现）典型不典型念珠菌感染的临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎、脉络膜视网膜炎干咳、血痰发热、皮疹和肌肉触痛念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较临床表现念珠菌曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮肤损害＋＋－肝损害＋＋罕见窦道－＋＋呼吸系统－＋＋＋稀少＋＋.,,急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初期％患者无症状早期症状：干咳、发热（用激素者常无发热）、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程早期可无变化结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨检查对早期诊断很重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞肺内结节阴影：的一个重要特征大结节（＞）（％）日晕征（％）肺实变（％）大结节为肺梗塞样形态（％）空洞样病变（％）支气管炎改变（％）多发小结节影（＜）（％）胸膜渗出液（％）新月征（％）非特异性磨玻璃样改变（％）,.例患者的特征——侵袭性肺真菌病的诊断依据：临床特征主要临床特征（至少一项）：晕征或空气新月征肺孢子菌病：弥漫性毛玻璃样肺间质浸润低氧血症次要临床特征（至少两项）持续发热>，经积极的抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影典型的影像表现及出现时间.D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign较典型的线表现：支气管肺炎型——线特点：密度高、界限相对清、沿支气管分布常规示右上肺节段性实变，伴支气管充气诊征。尸检标本示节段性实变，高倍镜病理示组织坏死，散在曲霉菌。以胸膜为基底的肺节段性实变伴支气管充气征的病灶肺炎型——线特点：密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底念珠菌病新近出现的边界清楚的结节病灶（无）小结节型—线特点：多发、靠外下、界清小结节型间质型粟粒型肺真菌病胸部线表现总结（符合临床诊断和确诊例）多发结节影肺炎型肿块型支气管肺炎型曲菌球间质型粟粒型胸膜炎型空洞型曲霉菌肺炎与结核肺癌肺炎改变32根据结果早期治疗可显著提高有效率...;().治疗周后有效率有“晕轮征”无“晕轮征”有效率(％)<<诊断的核心因素之三：

微生物学检查及组织病理学检查有意义的微生物学检查结果气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清，β葡聚糖抗原检测（试验）连续次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测（试验）连续次阳性。侵袭性真菌感染实验室诊断β葡聚糖测定（试验）®国内检测的阈值为，敏感性、特异性。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液血清、、筛选有效方法有效治疗能降低血浆水平判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白或球蛋白、标本接触纱布等半乳甘露聚糖（）抗原测定®检测阈值为～μ，敏感性，特异性曲霉细胞壁上一种多糖抗原针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时释放入血、体液血清、、、尿液等血清阳性出现时间往往早于临床表现具有早期诊断价值（除尿标本外）判断病情和预后的指标假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素男，岁，急性白血病。示结节病灶，伴宽晕样磨玻璃影，代表邻近出血。肺切标本示圆形黄褐色结节，与肺梗死吻合。低倍镜（，）病理示霉菌侵犯血管我国制订侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊（proven）﹢﹣﹢﹢△﹢临床诊断（probable）﹢﹢﹢﹣拟诊（possible）﹢﹢﹣﹣注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）年曲霉病治疗临床实践指南39重症患者的治疗

抗真菌治疗原则预防性治疗经验性治疗抢先治疗目标性治疗疑诊()患者，在未获得病原学结果之前，药物的选择：考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。（关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者、对于这类患者应用唑类、棘白菌素类、多烯类药物临床症状改善明显）高危因素的患者开展连续监测，包括每周次胸部摄片、扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发40经验治疗和抢先治疗过程中的注意事项治疗过程中影像学改变的监测临床特征的监测：体温及症状、、继续努力寻找病原学证据疗效不佳原因的分析：合并细菌感染？合并症？等等推荐意见：对于中临床诊断的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（级）推荐意见：对于中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（级）41白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌42—氟康唑伊曲康唑伏立康唑普沙康唑白念菌光滑念克柔念热带念近平滑念葡萄牙念曲霉隐球菌球孢子菌芽生菌组织胞浆菌镰刀菌足放线病菌接合菌43非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病经验性治疗非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似氟康唑（负荷剂量，）或；棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量，以后；阿尼芬净负荷剂量，以后；米卡芬净）作为初始治疗（）；近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增加，因此建议使用棘白菌素（）。（）及脂质剂型（）都可以替代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用：对其它抗真菌药物不耐受或；由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（）。44推荐使用药物批准的抗侵袭性曲霉病的初始治疗：伏立康唑和两性霉素脱氧胆酸盐()，伏立康唑优于两性霉素；、伊曲康唑、卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的挽救治疗用药；普沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防用药（欧盟尚批准用于两性霉素或伊曲康唑治疗无效的侵袭性曲霉病）；尚未批准米卡芬净和阿尼芬净用于治疗侵袭性真菌感染。：两性霉素含脂制剂45通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为周；在免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散.对病情稳定的患者，可长期口服伏立康唑。在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中，若预期将发生免疫抑制，可再次应用抗真菌治疗以预防感染复发()。侵袭性肺曲霉病治疗指南46侵袭性肺曲霉病的治疗监测包括临床评价(症状和体征)、影像学评价(定期肺检查)。肺检查的频率应个体化，视肺部炎症浸润速度而定。在治疗的最初天，尤其是在粒缺恢复的情况下，肺部炎性渗出的范围有可能增大。连续的血清半乳甘露聚糖(测定)在治疗监测中很有应用前景。虽然随时间不断升高提示预后不良，但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准()。侵袭性肺曲霉病治疗指南47曲霉种类的影响：在治疗曲霉病时也需要考虑不同曲霉种的影响。因为大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素耐药，所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素作为土曲霉感染的初始治疗()。集落