CAR T和双抗治疗MM的作用机制、疗效、毒性和最佳排序

多发性骨髓瘤由于缺乏有效的治疗选择，三重难治性（triple-classrefractory）和五药难治性（penta-drugrefractory）多发性骨髓瘤(MM)患者的结局一直较差。然而CART细胞和T细胞重定向双特异性抗体(BsAb)疗法的出时间。目前美国已有两种靶向BCMA的CART细胞疗法（idecabtagenevicleucel和ciltacabtageneautoleucel）及两款BCMA/CD3BsAb(teclistamab和近日获批的elranatamab)获批用于晚期（既往超过4线治疗）RRMM，我国仅有一款BCMACART产品上市，即驯鹿生物/信达生物的伊射液，用于治疗RRMM成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。《JournalofClinicalOncology》近日发表一篇综述“ChimericAntigenReceptorT-CellandBispecificAntibodyTherapyinMultipleMyeloma:MovingIntotheFuture”，作者分析了CART细全性考虑，特别关注细胞因子释放综合征、神经毒性和感染风险，还讨论了每一类治疗的相对优点和局限性，以及最佳排序和支持治疗措施方面未满足的需求。作用机制CART细胞和T细胞重定向的BsAbs都是利用T细胞的细胞毒活性。T细胞靶向特定的肿瘤抗原（例如BCMA从而克服部分障碍（图1A）。中。简言之，患者接受外周血白细胞单采以获得自体T细胞，随后T细胞运送至中心生产实验室进行工程化和扩增。根据产品和生产工艺，这可能需要几天到8周的时间。在接受成品工程产品之前，患者接受清淋化疗（最常见的是氟达拉滨和环磷酰胺）。桥接化疗通常在生产期间给药，以维持续时间各有不同。BsAbs和相关T细胞重定向药物通常被称为CART细胞疗法的现成（off-the-shelf）替代品，通过同时结合T细胞和MM细胞而将T细性T细胞衔接系统AMG-420，由靶向BCMA和CD3的两个连接单链可变片段组成（图1C）。尽管AMG-420在R/RMM的I期首次人体研究中确实显示出活性（ORR为31%；最大耐受剂量下为70%但存在pavurutamab（AMG701；图1C）。最终，该领域转向BsAbs（例如teclistamab其包括提供稳定性并延长药物半衰期的Fc区，可减少给药频率（图1C）。其他变化包括具有两个BCMA结合域的药物（例如ABBV-383和alnuctamab）、三特异性T细胞激活结构（包括用于延长半衰期的抗白蛋白域（例如HPN217和Fc部分修饰以最小化与FcgR和C1q的结合（例如alnuctamab；图1C）。疗效疗效Idecabtagenevicleucel（ide-cel）、ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）和teclistamab的加速批准是基于在既往未接受过BCMA靶向治疗的RRMM患者中开展的I/II期研究，elranatamab的研究则(73%)、cilta-cel(98%)、teclistamab(63%)和elranatamab（61%）的ORR成为该难治性疾病人群的新基准。其他几项ide-cel或cilta-cel的研究也报告了结局。CARTITUDE-2队为三重暴露，40%为三重难治ORR为95%，85%达到≥CR缓解，6个月PFS率为90%。KarMMa-2队列2a入组了一线治疗（诱导、自体干细胞移植[ASCT]和含来那度胺维持治疗；n=37）后18个月内疾病进展的患者，46%的患者达到≥CR缓解（主要终点中位PFS为11.4个月。CARTITUDE-2队列B研究还评估了功能性高危人群（一线ASCT后100%，90%达到≥CR缓解，12个月PFS率为90%。接受过2-4线治疗的患者，以2:1的方式随机接受ide方案之一。该研究达到了PFS的主要终点，ide-cel组的中位PFS为13.3个月，标准方案组为4.4个月（风险比[HR]=0.49；P<0.001）。CARTITUDE-4研究入组来那度胺难治性MM且既往接受过1-3线治疗的患者，并将患者随机分配至cilta-cel组或标准治疗组（包括达雷妥尤单PFS的主要终点，cilta-cel未达到中位PFS，而标准治疗组为11.8个月（HR=0.26；P<0.001）。Ide-cel和cilta-cel上市后的真实世界经验也有报道。11家美国机构使ORR为76%，3个月PFS率为82%。12家美国机构使用市售cilta-cel的经验，短暂随访（中位5.8个月）时最佳ORR为为79%。Teclistamab是首个获得监管批准的BCMABsAb，第二个是elranatamab，还有多种其他BCMA靶向药物正在开发中（图1C；表人地一致（50%-60%但所有这些药对一种药物难治是否等同于对该组中所有药物难治，仍有待确定。正在研究多种其他BCMACART细胞产品（表2其中部分产品使用了创新的生产程序（例如CC-98633/BMS-986354）、仅重链BCMA结合域（例如FHVH-T）、双抗原靶向（例如双特异性CS1-BCMA）或异基因T细胞（例如ALLO-715）。所有产品的缓解率均较高(>60%)，但研究的随访信息不足以衡量缓解的持久性。值得注意的是，CART细胞和BsAb已经在靶向BCMA之外进行开发（表2特别令人感兴趣的是GPRC5D，其在浆细胞上高表达，GPRC5DCART细胞的几项I期研究均显示较高的缓解率(71%-100%)。同样，GPRC5D/CD3BsAbstalquetamab和RG6234的ORR也介于60%-70%。最后，FcRH5也是MM的靶点，cevostamab（一种直接针对FcRH5/CD3的BsAb）的I期研究显示，在较高剂量水平下ORR为57%。抗GPRC5D和FcRH5研究纳入了部分既往接受过BCMA靶向治疗的受试者，这一点很重要，因为该人群正在迅速成为未满足需求的领域。毒性毒性疗还具有重要的类毒性，包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS；表3）。在接受CART细胞和BsAb治疗分别约为90%和70%（表3）。与CART细胞疗法相比，BsAb引起的剂托珠单抗。有学者探索在cevostamab首次给药前2小时预防性使用托珠单抗，结果仅36%的患者发生CRS治疗，包括前驱用药、替代给药策略和预防性托珠单抗，可进一步降低接受CART细胞和BsAb治疗患者中CRS的发生率。对ICANS对患者功能和生活质量(QoL)影响的认知也仍在不断发展，特别是迟发性神经毒性，如帕金森综合征、运动障碍、认知障碍、颅神经麻痹和周围神经病变。MMCART细胞和双特异性研究中均观察到高感染率（包括≥3级表3甚至包括5级事件。Ide-cel或cilta-cel≥3级感染的发生率约为20%；MajesTEC1研究中teclistamab的≥3级感染率为45%。此外COVID-19感染也高发，其中12例死于COVID-19。所有BCMA双特异talquetamabMonumenTAL-1研究中，≥3级感染的发生率仅为7%，可能表明GPRC5D靶向治疗的感染风险低于BCMA靶向治疗。（IgG水平<200mg/dL）。最近对11项BsAbs研究中的1185例受试者基因移植以外的MM人群中通常未观察到的机会性感染也有报道，包括耶物治疗的患者中也有长期病毒感染的报告，包括细小病毒和诺如病毒。接受BCMABsAbs治疗的患者中，3/4级中性粒细胞减少症的发生率似乎略高于非BCMABsAbs治疗的患者。BCMACART细胞治疗后还观察到长期淋巴细胞减少症和低丙球蛋白血症。在报告低丙球蛋白血症的4项告COVID-19相关死亡也并不奇怪。此外COVID-19诱导的免疫失调（尤其是T细胞功能障碍）对其他感染的易感性以及MM对CART细胞/的最佳实践。靶向新型抗原(GPRC5D)的新类别药物的开发同时伴随着一组新的毒性。GPRC5D是一种孤儿受体，其生理功能尚未明确；虽然GPRC5D在浆细胞上高表达，但在皮肤硬角化组织和毛囊内的细胞上也有表达。使用GPRC5D靶向CART细胞或BsAbs的研究报告了皮肤和指（趾）甲变化、皮疹和口腔相关不良事件，包括味觉障碍、口干和吞咽困难（表3推测与这些组织中GPRC5D的表达有关。需要采取策略来最小化这些毒性并改善这些治疗的长期耐受性。除了传统的不良事件报告和分级，还需要患者为中心，关注潜在毒性和其他个体健康结局，例如CART细胞治疗对患者报告功能和QoL的影响。真实环境中治疗的可及性和平等性真实环境中治疗的可及性和平等性考虑到临床试验人群通常是高度选择的，需要克服的障碍之一在于早期试参与者的人口统计学特征。受试者倾向于更年轻、体能状态良好、白人更多，大多数研究排除了患有各种常见共病的患者，因此在临床试验典型代表性不足的患者中，临床医生对最有效治疗的认知存在差距。而真实世界其他疾病而无资格参加KarMMa研究，但报告的ORR和PFS值与原始研究相似。近期心肌梗死、活动性感染和过去3-5年内的继发性恶性肿瘤，即使符合入组标准，老年人仍可能存在与衰老相关的脆弱性，引起临床医生对其毒性BsAbs临床试验中入组个体基线健康的数据（包括老年评估将提高临床医生的洞察力，即他们的患者是否与试验中的患者相似，并确定可能增加毒性风险的患者，从而实现更明智的共同决策。另一个关键步骤将需要创新的方法来促进CART细胞和BsAbs获批后的可院。治疗排序治疗排序CART细胞和BsAbs的出现将为患者提供额外的治疗选择，但如何最好地将这些创新整合到患者的治疗中，目前尚不明确。一项已发表的随机研鉴于许多新兴疗法靶向相同的表位，而试验排除了接受过靶向这些表位治疗的患者，靶向相同分子的序贯疗法的作用尚不清楚。CARTITUDE-2队列C研究入组了既往三重暴露以及非细胞BCMA治疗CARTITUDE-1的BCMA初治队列。总的来说，既往接治疗的患者结局较差（中位PFS为3.2[既往BCMA]vs9.的是，MajesTEC-1队列C研究(n=40)入组了既往接受过BCMA治疗（ADC或CART）的患者，显示teclistamab的ORR为53%；中位随CART细胞的患者的ORR也为53%。对入组elranatamab临床试验且既往接受过BCMA治疗的队列进行汇总分析，结果显示ORR为46%疗的患者亚组，ORR为53%(n=36)，中BsAb治疗可作为BCMACART细胞治疗后疾病进展患者的有效挽救治疗。实质性的不确定性。如前所述，GPRC5D和FcRH5靶向CART细胞和/样需要研究最佳排序应涉及相同类别（例如BsAb转换为BsAb）还是转换类别（例如CART细胞转换为BsAb）正面和反面正面和反面好、治疗可及性和疾病相关特征，但在治疗过程中的某个时间点可能会同时接受CART细胞和BsAb治疗。表5总结了市售产品和试验用产品的关可能会发生变化。同样，尽管目前正在以持续治疗直至疾病进展的方式研究大多数双特异性治疗，但确定固定周期或缓解引导的持续时间治疗是否可限制治疗强度也具有重要意义。最近CART细胞研究（临床试验和真实世界研究）的一优势在于其是现成的，允许立即开始治疗，并且对于疾病快速进展的患者重要。如前所述，由于可及性和后勤问题，两类治疗的广泛使用均可能受到限制。目前市售CART细胞产品以及teclistamab前3个递增剂量给药均需CART细胞候选资格的偏倚或假设可能限制将潜在候选者转诊至MM/CART专家。尽管teclistamab的门诊给药可能更容易在社区输注中心完成，但初次住院的需求，以及培训识别/治疗CRS/ICANS的人员，仍可能是一个障碍。长期血细胞减少、低丙球蛋白血症和感染风险均是两类治疗的特性，需要强化支持性治疗措施以确保安全性。最后，患者偏好仍然是指导患者接受最新治疗的重要考虑因素。最近的一项研究发现，大多数RRMM患者优先考虑缓解率和总生存期，但给药途径和毒性特征仍是其他人的重要考虑因素，并可能为患者提供建议。目前缺乏关于CART细胞和BsAb治疗在少数的中的疗效和安全性数据，这对临床医生来说也是一个重大限制。总之，MM领域还只是处于CART细胞和BsAb（以及其他T细胞重定向药物）治疗的起步阶段，但在既往结局不佳的患者人群中显然获得了前所现率，使得综述文章几乎在发表时就已经过时。目前市售药物的批准状态是用于既往接受过4线或4线以上治疗的患者，并且大多数患者接受3线五过于偏后线，使得患者在获得市售CART细胞和BsAb治疗方面存在重大治疗挑战。但根据KarMMa-