睾丸肿瘤诊疗指南

睾丸肿瘤诊疗指南目录1.背景1.1.方法1.2.出版史1.3.热点问题的潜在争议2.病理学分类3.诊断3.1临床体检3.2睾丸影像学检查血清肿瘤诊断标记物腹股沟探查和睾丸切除3.5保留脏器手术3.6睾丸病理检查3.7睾丸上皮瘤的诊断与治疗3.8肿瘤筛查4．肿瘤分期4.1诊断工具血清肿瘤标记物：睾丸切除术后半衰期动力学腹膜后、纵膈及锁骨上淋巴结和内脏4.4分期和预后分类4.5预后危险因素4.6对生育能力及生育相关问题的影响5.睾丸肿瘤诊断和分期指南6.治疗：原发生殖细胞肿瘤6.1原发精原细胞瘤6.1.1监控6.1.2辅助化疗6.1.3辅助放疗6.1.4腹膜后淋巴清扫（RPLND）

6.1.5治疗相关风险6.2原发性精原细胞瘤治疗原则6.3原发性非精原细胞瘤的生殖细胞肿瘤（NSGCT）6.3.1监控6.3.2基本化疗6.3.3治疗相关风险6.3.4腹膜后淋巴清扫（RPLND）6.4持续增高的血清肿瘤标记物6.5原发性非精原细胞瘤的生殖细胞肿瘤治疗原则7治疗转移性生殖细胞肿瘤7.1低危的转移性疾病（IIA/B期）7.1.1IIA/B期精原细胞瘤7.1.2IIA/B期非精原细胞瘤7.2晚期转移疾病7.2.1主要化疗7.3二次分期和治疗7.3.1二次分期7.3.2残留肿瘤切除7.3.3.手术质量7.3.4二次手术后辅助化疗7.4复发性或难治疗疾病的系统性补救治疗7.4.1迟发型复发（一线之后2年以上）7.5补救手术7.6脑转移的治疗7.7转移性生殖细胞肿瘤治疗原则8.根治性治疗后肿瘤随访8.1一般原则8.2随访：I期非精原细胞瘤随访期间监测保留神经的RPLND术后随访8.2.3辅助化疗后随访8.3后续：1期精原细胞瘤放疗后随访随访期间监测8.3.3辅助化疗后随访随访：第二期和晚期（转移性）肿瘤睾丸间质肿瘤29背景29方法299.3分类299.4睾丸间质细胞瘤29流行病学29睾丸间质细胞瘤病理学309.4.3诊断30治疗30随访309.5睾丸支持细胞瘤30流行病学30睾丸支持细胞瘤病理学31分类319.5.3诊断31治疗31随访329.6颗粒细胞瘤329.7卵泡膜细胞肿瘤/纤维瘤组9.8其他性索/性腺间质瘤329.9肿瘤生殖细胞和性索/性腺间质（性腺）329.10其他睾丸肿瘤32卵巢上皮类型治疗329.10.2集合管和睾丸肿瘤32非特异性间质肿瘤（良性和恶性）参考文献10.1生殖细胞肿瘤10.2非生殖细胞肿瘤11.文中的缩略词背景睾丸癌占男性肿瘤的1％-1.5％，占泌尿系肿瘤的5％。通常，在西方社会，新发病例为每10万男性/每年有3-10个新发病例（1-3）。在20世纪70-80年代睾丸癌的发生率增高，尤其是在北欧国家。过去的三十多年中，在北美、欧洲和大洋洲的多数工业化国家，睾丸癌有明显增高的趋势，尽管邻国之间的发病率有显著的差异（4,5）。1973-1998年进行的SurveillanceEpidemiologyandEndResults（SEER）项目的研究结果显示美国白种人的精原细胞瘤的发病风险持续增高。只有1-2％的病例是双侧发病。病理类型各异，尽管生殖细胞肿瘤占据绝大多数（90-95％）（1）。30-40岁是非精原细胞瘤的发病高峰期，40-50岁则是则是精原细胞瘤的发病高峰期。其发病具有家族聚集现象，尤其是在兄弟姐妹之间（7）。睾丸癌的患者往往具有基因改变。特异性的基因标记-等臂染色体，12号染色体短臂-i（12P）的等臂染色体已被证实在所有组织学类型的生殖细胞肿瘤中出现（7）。管内生殖细胞瘤（睾丸上皮内瘤样病变，TIN）显示了相同的基因变化变化（7），66%的睾丸TIN（8）被发现其P53基因位点发生变化。胎儿生殖细胞多能分化功能失调（已确认的特异性标记包括M2A、C-KIT和OCT4/NANOG）可能与TIN和生殖细胞肿瘤的发病相关。对一些非典型的精原细胞瘤通过基因组表达分析和AFPmRNA检测显示，精原细胞瘤与胚胎癌在发生、发展中存在一定重叠（9,10）。连续全基因组筛查的研究和基因表达分析数据表明睾丸癌患者其染色体4，5，6和12（表达型SPRY4，Kit-Liang及Synaptopodin）存在特异性突变（11-13）。睾丸肿瘤发病的危险因素包括：隐睾病史（睾丸发育不全综合征）Klinefelte综合征，一代亲属（父亲/兄弟）睾丸肿瘤的家族史，对侧肿瘤或TIN的存在，不孕不育（14-20）。身材过高也是生殖细胞癌的危险因素，虽然还需要进一步确认（21,22）。睾丸肿瘤具有良好的治愈率。影响预后的关键因素包括：准确的肿瘤分期；诊断时，在化疗的基础上，进行早期、适当的联合治疗，包括放疗或手术；严密随访和补救疗法。在过去的几十年里，诊断和治疗延误的时间不短缩短（23）。选择在专业的治疗中心进行睾丸癌的治疗非常重要的。虽然在肿瘤早期可以在一些非转移中心得到成功治疗，但复发率较高（24）。对于预后差的非精原细胞瘤，已被证明其总生存时间与该治疗中心所治疗的患者数量相关（差＜5例患者）（25）。在相同的的情况下，化疗后残余的肿瘤是否切除与死亡率和总生存期相关（26,27）。1.1方法一个包括泌尿科，肿瘤学，放射治疗和病理学专家组成的多学科团队参与此次指南的撰写，参考了从2008年1月至2010年12月间关于生殖细胞肿瘤和非生殖细胞肿瘤的文献。此外，还包括荟萃分析，Cochrane证据及2006年11月欧洲生殖细胞肿瘤协作组（EGCCCG）在阿姆斯特丹形成的会议指南。在MEDLINE和EMBASE数据库的Dialog-Datastar平台重点检索了从2009年至2010年9月之间的1级文献（随机对照试验的系统评价和荟萃分析）。采用数据库的专业术语对Mesh和EMTREE进行检索，在本文中使用的参考文献，根据牛津询证医学中心证据水平分类（32），其科学性证据水平（LE）已经评估（表1）,推荐等级已经分级（GR）（表2）。分级建议的目的是在相关证据和建议之间提供选择。表1证据水平水平证据类别1a基于随机研究的meta分析证据1b至少有一个设计合理的随机对照研究结果2a设计合理的对照、非随机研究结果2b至少一个其他类型的设计合理的实验研究结果3从设计合理的非实验性的研究结果，如对照研究、相关性研究和病例报告4来自专豕委贝会的报告或意见或权威专豕的临床经验ModifiedfromSackettetal.(32).应该指出的是对建议进行分级时，证据水平和建议的等级之间并不是直接相关的。随机对照试验的证据不一定作为A级推荐，其中存在方法的局限性，或发表结果的不一致性。另外，缺乏高层次的证据并不一定妨碍A级推荐，如果有压倒性的临床经验和共识。此外，还可能有例外的情况下，例如因伦理或其他原因不能进实证的研究，在这种情况下，明确建议被认为是有利于读者。相关的科学证据的质量虽然是一个非常重要的因素，但也要考虑到获益、经济承受力、价值观和喜好来综合考量（33-35）。EAU指南办公室不进行成本评估，也不能综合解决地方/国家的偏好。只要是这个数据是可用的，专家小组就将囊括这个信息。表1推荐等级等级推荐内容A基于高质量和一致性的临床研究解决的具体建议包括至少一个随机试验B基础设计合理的临床研究，但没有随机临床试验C没有直接适用的高质量的临床研究结果ModifiedfromSackettetal.(32).出版史指南内容与以前的版本没有改变，但评估了所应用的文献，使用的新的文献代替旧的文献。增加了5条新的文献。推荐的意见没有变化。欧洲泌尿外科协会（EAU）在2001年首次出版关于睾丸肿瘤的治疗指南，于2002、2004年进行了一定的更新，在2005年进行了重大更新，随后在2008年，2009年和2010年的分别作了一定的更新。相关综述发表在欧洲泌尿外科社科期刊，最新版本为2011年版（36）。自2008年以来，含有睾丸间质瘤的单独一章。一个代表睾丸肿瘤指南主要内容的快速文献。所有的内容都可以浏览和下载在EAU网站的个人使用：/guidelines/online-guidelines/。潜在利益冲突声明专家小组已经发表潜在的利益冲突说明，详见EAU网站/guidelines/。2.病理分类推荐的病例分类标准（在世界卫生组织推荐的病理学分类2004年版基础上修订）（37）。生殖细胞肿瘤生精小管内生殖细胞肿瘤，未分类型（IGCNU）精原细胞瘤（包括伴有合体滋养细胞层细胞者）精母细胞型精原细胞瘤（注意是否含有肉瘤样成分）胚胎癌卵黄囊瘤绒毛膜上皮癌畸胎瘤（成熟畸胎瘤，不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分）一种以上组织类型肿瘤（混合型）——说明各种成分百分比。性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤恶性间质细胞瘤支持细胞瘤-富含脂质型-硬化型-大细胞钙化型恶性睾丸支持细胞瘤颗粒细胞瘤-成人型-幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质瘤-未完全分化型-混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质（性腺）的肿瘤。3。其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮性肿瘤肿瘤集合管和睾丸网肿瘤非特异性间质肿瘤（良性和恶性）。3.诊断临床检查睾丸癌常见于30-50岁中青年男性患者，通常表现为偶然发现的单侧阴囊内无痛性肿块（38）。也有约20％患者首发症状为阴囊疼痛，高达27％的睾丸癌患者可有阴囊局部疼痛（1）。有时候，阴囊创伤可能提示存在睾丸质量。7%患者出现男性乳房发育，其中非精原细胞瘤更为为多见。11%的患者出现背部和腰部疼痛（1）。在约10％的病例中，睾丸肿瘤可以表现为睾丸附睾炎症状而不能被早期正确诊断（1,2）。对于拟诊睾丸肿瘤的患者必须进行超声检查。体格检查可明确肿块特征，此外，还需结合全身体格检查明确有无存在可能的远处转移（锁骨上淋巴结）、可触及的腹部包块或男性乳房发育。所有阴囊内肿块的患者都必须得到正确的诊断（39）。3.2睾丸影像学检查目前，进行诊断性超声检查以明确是否存在睾丸肿块，并探查对侧睾丸。超声检测睾丸肿瘤其敏感度几乎达100％，超声检查的重要作用是可以确定是睾丸内还是睾丸外肿块（40）。超声检查费用低廉，即使是临床体征明确也应该进行此检查（41）。超声检查的适应症还包括：患有腹膜后或内脏肿物，或者血清Hcg或AFP增高时，或因生育问题来诊的青年男性患者，即使是没有扪及睾丸肿物，也应该进行超声检查（42-44）。对于有睾丸肿瘤风险的患者，应建议其定期进行超声检查（45），这些危险因素包括睾丸体积＜12毫升或萎缩，睾丸实质不均匀等。纯粹睾丸微石症不作为定期阴囊超声检查的指征（46）。在缺乏其他危险因素的情况下（睾丸体积＜12毫升（萎缩），睾丸下降不全），睾丸微石征不作为睾丸活检或进一步超声筛查的指征（45,47）。磁共振成像（MRI）诊断睾丸肿瘤方面比超声检查具有更高的灵敏度和特异性（40,48）。MRI检查具有100％的敏感性和95-100％的特异性（49），但其成本高，故不应作为诊断的首选检查。血清肿瘤诊断标志物血清肿瘤标志物可用于预后的判断，有助于明确诊断和肿瘤分期（50）。下列血清标记物应进行检测：AFP（卵黄囊细胞产生）；HCG（由滋养层细胞表达）；LDH（乳酸脱氢酶）。在所有的肿瘤中，有51％的睾丸癌患者（23,38）上述血清标志物增高。50-70％的非精原细胞瘤（NSGCT）患者血清AFP增高，40-60%的NSGCT患者血清hCG水平增高。大约90％的非精原细胞肿瘤出现上述一个或两个标记物水平上升。高达30％的精原细胞瘤在疾病过程中其血清hCG水平升高（51,52）。乳酸脱氢酶是一个特异性较低的血清标记物，其浓度和肿瘤体积成正比。80%的晚期睾丸癌血清乳酸脱氢酶水平增高（51）。应该指出的血清标志物水平正常并不能排除生殖细胞瘤的可能。其他标记物包括胎盘碱性磷酸酶（PLAP），对于单纯的精原细胞瘤的监测具有一定的价值。在一些治疗中心，还进行细胞遗传学和分子标记物的监测，但目前处于研究阶段。对于血清AFP,HCG和LDH是必要的，而PLAP是可选的。腹股沟探查和睾丸切除怀疑睾丸肿块的患者须进行经腹股沟途径的探查，将睾丸及周围筋膜完整拉出。如果发现是睾丸恶性肿瘤，须在内环口水平将精索分离后切除睾丸。如果诊断不明确，术中需进行睾丸冰冻切片检查（剜除睾丸实质内肿瘤）。在出现危及生命的转移的情况下，推荐行前期化疗，待病情稳定后进行睾丸切除。保留睾丸组织手术如果对侧睾丸无肿瘤，并不推荐行患侧睾丸组织保留手术，但是对于某些特殊病例，必要时也可以考虑该手术。但是这种情况下，出现睾丸原位癌的比例高达82%，因此，这些患者术后应进行辅助放射治疗（16-20GY）（53）。放疗可导致不育，孤立睾丸在放射治疗后出现睾丸间质细胞长期功能不全的危险性升高（54）。对于有生育要求的患者可考虑延缓放射治疗，总之，手术的选择应和患者进行充分的沟通，手术应在有经验的治疗中心进行（55,56）。3.6睾丸病理学检查病理检查必备项目：大体特征：患侧，睾丸大小，肿瘤大小，和附睾，精索，睾丸鞘膜大体特征。组织样本:最大的肿瘤中切取肿瘤体积约1cm2,其中包括肿瘤旁正常组织（如果存在）、白膜和附睾，可疑肿瘤组织。至少在精索的近端和远端切取部分组织，加任何可疑的组织。镜下特征及诊断:根据2004年世界卫生组织指定的分类标准（37）明确组织学类型（明确所含的成分，估计所占的百分比）:是否存在肿瘤周围静脉和/或淋巴管浸润;是否存在白膜，睾丸鞘膜，睾丸，附睾或精索浸润;-非肿瘤的睾丸实质组织中是否存在生精小管内的精原细胞瘤（TIN）・PT类，根据肿瘤淋巴结转移（TNM）2009年版分类（57）。免疫组化检测:精原细胞瘤和混合性生殖细胞肿瘤，AFP和hCG。在诊断有疑问的情况下，推荐的免疫组化标记包括有:•精原细胞瘤：细胞角蛋白（CAM5.2），PLAP，c-kit;・生精小管内生殖细胞瘤:PLAP，c-kit;•其他可选择的标记物：chromogranineA（CG）和Ki-1（MIB-1）。3・7睾丸上皮内瘤样病变的诊断和治疗(TIN)推荐行对侧睾丸活检，以排除存在的TIN(58)。在某些国家，睾丸活检属于常规检查，但是TIN和对侧睾丸肿瘤的发生率很低(分别为大于9％和约2.5％，分别)(59,60)，TIN治疗后的致死率也很低，大部分对侧的睾丸肿瘤为低分期肿瘤，因此是否对所有患者进行常规对侧睾丸活检还存在争议(61-63)。是否必要明确所有睾丸肿瘤患者存在对侧睾丸TIN与否，仍然是难以达成共识。然而，对于存在对侧睾丸TIN高危因素的患者，包括睾丸体积小于12ml，隐睾病史，生精功能差(Johnson评分1-3)，应进行对侧睾丸活检。年龄超过40岁的患者没有必要进行对侧睾丸活检(64-69)。推荐两次活检，以增加灵敏度(66)。一旦被诊断TIN，局部放疗(16-20Gy)是孤立睾丸患者治疗的首选。因为治疗可致不育，治疗前必须与患者进行充分的沟通(61,70)。除了不育外，接受放疗的患者在长期随访中发现其睾丸间质细胞功能和睾丸激素的产生可能被减弱(55)。希望生育的患者，其放射治疗可延缓进行(66)。并且应告知患者及时睾丸活检为阴性结果，其睾丸肿瘤发生的概率将增高(71)。如果诊断为TIN，而对侧对侧睾丸功能正常，推荐的治疗为睾丸切除或密切观察(5年内发展为睾丸癌的风险为50％)(72)。3・8肿瘤筛查虽然没有调查证实肿瘤筛查的优点，有研究表明肿瘤早期诊断与肿瘤分期和预后直接相关。存在临床危险因素的情况下，推荐定期的自我体格检查。4・肿瘤分期4・1诊断工具要明确是否存在转移或隐匿性肿瘤，须对血清肿瘤标志物的半衰期动力学进行评估，检查是否存在淋巴结肿大，排除内脏转移的存。总之，必须进行一下项目的评估：睾丸切除术后后血清肿瘤标志物的半衰期动力学;腹膜后及锁骨上淋巴结肿大情况，肝脏是否存在转移灶；;是否存在纵隔淋巴结受累和肺部转移；如果有可疑症状，须明确大脑和骨组织是否存在转移。其他须进行的检测为•一系列血液检测;腹盆腔和胸部计算机断层扫描(CT)。4.2血清肿瘤标志物：睾丸切除术后半衰期动力学变化AFP和hCG平均血清半衰期分别是5-7天和2-3天(51)。睾丸切除术后重新评估肿瘤血清标志物明确其半衰期动力学变化。临床分期I期的患者，应评估其血清肿瘤标记物下降的速度，直到这些标记物下降至正常。根据国际生殖细胞肿瘤协助组风险分类标准，化疗前的血清肿瘤标记物水平是对患者进行风险分类的重要依据。睾丸切除后血清肿瘤标志物的持续高水平可能提示肿瘤转移(宏观或微观)的存在，然而术后标记物水平回归正常也不能排除睾丸肿瘤转移灶的存在。化疗期间，标记应持续下降；如果持续维持高水平提示预后不良。腹膜后，纵隔及锁骨上淋巴结和内脏评估腹膜后和纵隔淋巴结最好采用CT进行评估。锁骨上淋巴结可通过体检评估。腹盆腔CT检查对于腹膜后淋巴结肿大的敏感性为70％-80％。其准确性取决于淋巴结的大小。采用3mm扫描厚度进行扫描可增加可疑的转移性淋巴结肿大的敏感性和阴性预测值(69)。I和II期患者敏感性较低(70,73)，漏诊的概率约25%至30%(74)。新一代的CT设备似乎并没有改善灵敏度。磁共振成像(MRI)在腹膜后淋巴结肿瘤的诊断上与CT检测相似(75,76)。但由于其费用较高而应用受限。然而，在腹部CT或超声检查不能确诊时，可以考虑使用MRK75),或因为造影剂过敏禁忌CT检查，或当医生或患者关心的相关射线辐射时，MRI是一种可选的检查，目前还没有系统使用MRI进行睾丸癌分期的报道。胸部CT是评估胸部和纵隔淋巴结肿大的最佳方法。推荐所有睾丸癌患者进行胸部CT检查，因为10%以上病例发现有在普通胸片中不能显示的小的胸膜后淋巴结(77)。CT具有很高的灵敏度，但特异性较低(75)。没有证据支持FDG-PET检查对于睾丸癌分期更有益(78,79)。在睾丸切除术后仍有残留肿物的精原细胞瘤患者，建议术后化疗至少6周并进行随访，以决定随访观察还是积极治疗(80-83)。然而，不建议使用PET/CT对非精原细胞肿瘤患者化疗后重新分期(84,85)。其他检查，如脑或脊髓CT，骨扫描或肝脏超声，如果有怀疑这些器官的转移应进行这些项目的检查。对于NSGCT、双肺多发转移，预后差的IGCCG患者推荐头颅CT或MRI检查。表3为肿瘤分期中推荐的检查。表3：肿瘤诊断分期中推荐的

检查推荐GR血清肿瘤标记物AFP、hCG、LDHA腹盆腔CT所有患者A胸部CT所有患者A睾丸超声（双侧）所有患者A骨扫描有症状患者大脑扫描（CT/MRI）有症状患者、多发肺部转移患者、B-hCG增高进一步检查生育力检查总睾酮LHFSH精液分析B提供精子库AhCG=人绒毛膜促性腺激素；LDH=乳酸脱氢酶；CT=计算机横断体层扫描；LH=黄体生成素;FSH=卵泡雌激素肿瘤分期和预后分类推荐的肿瘤分期系统是2009年国际抗癌联盟的TNM系统（表4）,（57）。包括确定的病变解剖范围；・血清肿瘤标志物的评估，包括睾丸切除术后HCG,AFP和LDH的低谷值（S类）；明确局部淋巴结转移情况；

表4：睾丸癌的TNM分期（UICC,2009年，第7版［57］）PT原发肿瘤pTXpT0pTispT1pT2pT3pT4原发肿瘤不能评估（见注1）无原发肿瘤证据（如瘢痕组织在睾丸）管内生殖细胞瘤（睾丸上皮内瘤变）肿瘤局限于睾丸和附睾，无血管/淋巴管浸润：肿瘤侵入白膜，但无鞘膜侵犯。肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有与血管/淋巴管浸润，或肿瘤贯穿白膜侵犯鞘膜组织。肿瘤侵及精索，合并或不合并血管/淋巴管浸润肿瘤侵入阴囊，合并或不合并血管/淋巴管浸润N局部淋巴结NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1单个或多个转移淋巴结，最大直径2厘米以内。N2单个或多个转移淋巴结，最大直径2-5厘米之间。N3转移淋巴结直径超过5厘米。pN病理检查pNX区域淋巴结无法评估pN0无区域淋巴结转移pN1转移淋巴结数量5个以下，直径小于2厘米。pN2单个转移淋巴结直径大于2厘米，小于5厘米；阳性淋巴结数量5个以下，直径小于5厘米；或明显区域外肿瘤淋巴结转移。pN3转移淋巴结直径大于5厘米M远处转移MX 远处转移无法评估

M0无远处转移M1远处转移M1a非区域淋巴结或肺部转移M1b其他部位转移S血清肿瘤标记物SX血清肿瘤标记物不能或未评估S0血清标志物水平在正常范围内LDH（U/L）HCG（MIU/ml）AFP（ng/ml）S1<1.5xN和<5000<1000S21.5-10xN或5,000-50,0001,000-10,000S3>10xN或>50,000或10,000N表示正常的乳酸脱氢酶（LDH）测定的上限。乳酸脱氢酶（LDH），乳酸脱氢酶;HCG=人绒毛膜促性腺激素;AFP=甲胎蛋白。除了pTis和PT4期，无需根治性睾丸切除来进行分期，其他分期在根治性睾丸切除后进行;未进行根治性睾丸切除分期为TX。根据2009年TNM分期，I期睾丸癌包括以下亚阶段：第一阶段分组Stage0pTisN0M0S0，SXStageIpT1-T4N0M0SXStageIApT1N0M0S0StageIBpT2-T4N0M0S0StageIS任何患者/TXN0M0S1-3StageII任何患者/TXN1-N3M0SXStageIIA任何患者/TXN1M0S0任何患者/TXN1M0S1StageIIB任何患者/TXN2M0S0

任何患者/TXN2M0S1StageIIC任何患者/TXN3M0S0任何患者/TXN3M0S1StageIII任何患者/TX任何NM1aSXStageIIIA任何患者/TX任何NM1aS0任何患者/TX任何NM1aS1StageIIIB任何患者/TXN1-N3M0S2任何患者/TX任何NM1aS2StageIIIC任何患者/TXN1-N3M0S3任何患者/TX任何NM1aS3任何患者/TX任何NM1b任何SIA期患者其原发肿瘤局限于睾丸和附睾，显微镜下为发现肿瘤细胞侵犯血管或淋巴管，临床查体、影像检查无转移迹象，睾丸切除术后血清肿瘤标志物水平在正常范围内。临床I期患者应进行血清标记物水平的评估，直到正常。IB期患者其原发肿瘤更具侵袭性，但没有转移迹象。IS期患者在切除睾丸后其血清标记物水平持续增高，提示存在亚临床的转移瘤（或者可能存在剩余器官的生殖细胞肿瘤）。如果血清肿瘤标志物水平在睾丸切除术后按预期半衰期下降，患者通常随访至血清标记物正常。基于大样本的临床研究显示，75-80%精原细胞瘤患者，55%的NSGCT癌患者在确诊时为I期（86,87）。约5%的非精原细胞肿瘤患者为IS期（睾丸切除后持续的血清标记物高水平或升高）。如果对IS期患者进行腹膜后淋巴结清扫术（RPLND），几乎所有的患者被发现为病理分期II期（PN+）（1,7,86,88）。在1997年，IGCCCG定义了一个基于独立的临床危险因素鉴定，用于转移性睾丸肿瘤的预后判断的分期系统。这个分期系统已被纳入TNM分类。使用组织学，原发肿瘤的位置，转移部位和化疗前血清标志物水平作为预后因素，将预后分为“良好”，“中间”，或“不良”（表5）（89）。

表5：转移性生殖细胞癌预后分期系统（国际生殖细胞癌症协作组）预后良好组非精原细胞瘤（56%）5年PFS89%5年生存率92%所有以下条件•原发睾丸/腹膜后肿瘤•无非肺内转移•AFP<1000毫微克/毫升•HCG<5000IU/L（1000毫微克/毫升）•LDH<1.5xULN精原细胞瘤（90%）所有以下条件5年PFS82%任何原发部位5年生存率86%•无非肺内转移•AFP正常•任何hCG・任何LDH预后中等组非精原细胞瘤（28%）•原发睾丸/腹膜后肿瘤5年PFS75%•无非肺内转移5年生存率80%•AFP1000-10000毫微克/毫升•HCG5000-50000IU/L（1000毫微克/毫升）•LDH1.5-10*ULN精原细胞瘤（10%）所有以下条件5年PFS67%任何原发部位5年生存率72%•无非肺内转移•AFP正常•任何hCG•任何LDH预后不良组5年PFS41% •原发纵膈肿瘤5年生存率92%•无非肺内转移•AFP>10000毫微克/毫升•HCG>50000IU/L（10000毫微克/毫升）・LDH>10xULN精原细胞瘤没有患者列为预后不良组*化疗前应立即进行血清肿瘤标志物评估（同一天）。PFS=无进展生存期；AFP甲胎蛋白；Hcg:人绒毛膜促性腺激素；LDH乳酸脱氢酶。4.5预后的危险因素通过荟萃回顾性分析显示对于I期精原细胞瘤，肿瘤大小（＞4厘米）、是否侵入睾丸血管网为预测肿瘤是否复发的因素（29）。这些危险因素没有在前瞻性研究中被证实，但是，如果没有这两个因素往往提示低复发率（6%）（90）。对于I期非精原细胞瘤，原发肿瘤是否侵犯血管或淋巴管，是肿瘤隐匿性转移的最重要预测指标。肿瘤增殖速率，以及胚胎肿瘤成分的百分比是提高血管侵犯预测价值的重要参考。（91,92）。I期肿瘤的病例危险因素及肿瘤转移的临床危险因素见表6。表6：睾丸癌隐匿性转移的预后因素 精原细胞瘤 非精原细胞瘤 病理（I期） 组织病理学类型肿瘤直径（＞4cm） 侵及血管/淋巴管或肿瘤周围组织侵及睾丸网 增值率＞70%胚胎癌比例＞50%临床（肿瘤转移） 原发灶部位肿瘤标志物水平上升非肺内转移4.6对生育力及与其相关问题的影响睾丸肿瘤病人中常发现有精子异常。而化疗与放疗也可造成生育力的损伤。在处于生育年龄的病人中，预处理前应当进行生育力评估（睾酮、黄体生成素LH以及FSH水平），且在精液分析后可考虑进行精子低温贮藏。如果需要精子低温贮藏，则最好在睾丸切除术前进行。但无论如何，都要在进行任何化疗治疗前进行（54,93-99）。假如对TIN患者行双侧睾丸切除或有低水平睾酮，应当终生补充睾酮（100）。单侧或双侧睾丸切除术中应当植入睾丸假体（101）。如果想要了解更多的信息，读者可参考《EAU男性不育症指南》（102）。5.睾丸癌诊断与分期指南GR睾丸超声检查疋种必不可缺的讦估扌曰施A睾丸切除术与对睾丸的病理学检查，在明确诊断与确定肿瘤的界限方面是必要的(可见目录)。在有危及生命的广泛转移情况下，必须要在手术前首先应用化疗。A睾丸癌切除术前与术后5-7天要检测血肿瘤标志物(AFP、hCG与LDH)水平，以确定分期与预后情况。A在睾丸癌中必须要评估腹膜后、纵隔与锁骨上淋巴结和脏器的状况。AAFP=甲胎蛋白；hCG=人类绒毛膜促性腺激素；DH=乳酸脱氢酶6•治疗：I期生殖细胞肿瘤I期精原细胞瘤进行现代分期后，大约有15%-20%的I期精原细胞瘤患者有无明显临床症状的肿瘤转移，通常发生在腹膜后腔，且在睾丸切除后单独复发。监测在上个十年，有几个前瞻性非随机监测研究，其中规模最大的是在加拿大，包含了超过1500位患者(103)。之前对四个研究的分析显示5年无复发率是82.3%。来自玛嘉烈公主医院的一系列研究表明在未经选择的病人中总体的复发率是16.8%。5年的复发率约是15-20%，而大部分的复发是在横隔下的淋巴结首先检测出的。在低风险的病人中(肿瘤直径W4cm，且未侵及睾丸网)，检测到的复发率低至6%(105)。化疗，根据IGCCCG分类，在检测下可对精原细胞瘤的复发有一定疗效。然而，70%的复发病人适合单独化疗，因为复发时肿瘤的体积很小。复发病人可采用化疗进行有效治疗(106)。在丰富经验的治疗中心中，监测到的精原细胞瘤I期病人总体的肿瘤特意生存率是97-100%(104,106)。而监测的缺点是需要较为紧密的追踪，特别是在睾丸切除术后5年，要对腹膜后淋巴结进行影像学复查。而在辅助放疗后，横隔下的复发率是非常低的。I期精原细胞瘤行睾丸切除术后病人，术后5年的复发率较低，但是却有重要的临床意义，因此需要长期的检测随访。6.1.2辅助化疗根据医学研究委员会(MedicalResearchCouncil,MRC)与欧洲癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)的联合临床试验(MRCTE19trial)，在采用卡铂行一个疗程辅助化疗后(曲线下面积AUC7),在中位数为四年的随访研究中，其复发率、复发时间、生存情况并没有显著的差别107-109)。因此，在I期精原细胞瘤病人中，单个疗程剂量为AUC7的卡铂辅助化疗与放疗和密切监测的效果一致(104,107-109)。而两个疗程的卡铂辅助化疗可能会将复发率降至1-3%，但是还需要进一步的研究。6.1.3辅助放疗精原细胞瘤细胞对放疗极其敏感。在腹主动脉旁(para-aortic,PA)或曲棍球状区域(腹主动脉旁与同侧髂淋巴结区域)采用中等剂量的辅助放疗(总剂量20-24Gy),会使复发率减至1-3%(112-115)。采用现代放疗后，几乎所有的复发都是首次在接受放疗照射区域外出现的(膈上淋巴结或肺内)(112-115)。根据一项大规模随机MRC临床试验，Fossa等(112,113)建议将PA区域放疗列为I期精原细胞瘤、T1-T3且无淋巴结转移病人的标准治疗之一。与传统的狗腿形区域放疗相比，PA照射的急性中毒率更低，且接受治疗18个月后，期精子计数显著高于传统放疗。另一方面，PA区域化疗后，在髂淋巴结的复发率约是1-2%(全发生在右侧)，而狗腿形区域放疗复发率则为0%。另一处可能无效的区域是在左肾门。而PA的照射区域应当根据原发肿瘤的位置做出相应的调整。I期精原细胞瘤病人不建议行膈上淋巴结辅助化疗。而在放疗的剂量方面，MRC最近完成了一项大规模的随机临床试验，对I期精原细胞瘤病人行20Gy或30Gy的PA区域放疗显示在复发率方面，两者效用旗鼓相当(113)。而放疗所引起的长期严重毒性反应率则小于2%。而约在5%的患者中可看到中度的慢性胃肠道副反应，在约60%病人中存在中度的急性胃肠道反应(112)。而对辅助放疗的主要担心是放疗会增加再次患非生殖细胞恶性肿瘤的风险(116-120)。辅助化疗中采取阴囊防护可在预防对侧睾丸放射中毒中受益。腹膜后淋巴结清扫术(Retroperitoneallymphnodedissection,RPLND)在一项前瞻性、非随机研究中，在比较I期精原细胞瘤RPLND与放疗后发现，RPLND后,腹膜后转移再发率趋向更高。因此，I期精原细胞瘤病人不推荐此疗法。根据危险因素调整治疗方案根据肿瘤直径〉5cm及肿瘤侵及睾丸网，可将I期精原细胞瘤病人细分为隐匿性肿瘤转移的低危与高危组。有危险因素及没有危险因素的病人，其发生隐匿转移的几率分别为32%和12%。而这些危险因素是一项回顾性研究提出的(29)。基于这些危险因素的前瞻性研究(无危险因素：监测；有两个危险因素：采取2疗程AUC7卡铂)，显示出根据危险因素调整治疗方案的可行性。早期有限的跟踪研究提示没有危险因素的患者5年内复发率为6.0%。而采用卡铂化疗的高危组，对其平均34个月的追踪发现其复发率为1.4%(122)。然而，考虑到不论采取何种疗法(辅助放疗、辅助化疗、或者监测)，I期精原细胞瘤患者100%都受到了治疗，而在不采用根据风险因素调整治疗方案的情况下，大规模跟踪监测表明其复发率约为15-20%，显示出过度治疗的风险性。因此，病人应在充分告知的情况下参与医疗决策。6.2I期精原细胞瘤治疗指南GR推荐米取监测措施(如果设备允许且患者依从性好的话)A*推荐米取以卡铂为基础的化疗(在AUC7—疗程)B极低风险患者并不推荐米取辅助治疗A放疗不推存作为辅助治疗A*根据小组共识而定6.3NSGCTI期高达30%的NSGCT临床I期病人有临床症状不明显的肿瘤转移，而在睾丸切除术后只采取检测观察的话，其肿瘤将会复发。监测临床分期、随访措施、基于顺铂的挽救疗法的有效性、化疗后手术方面的进步，导致了对临床I期NSGCT患者睾丸切除术后仅行密切监测的研究。对监测策略的最大规模的研究报告表明其累计复发率约为30%，其中80%的复发是在随访后12个月中发生的，12%在第二年内发生，6%在第三年，第四年第五年的复发率降至1%，而之后则为偶有复发(123-127)。复发时约35%的病人血清肿瘤标记物在正常水平。约60%的复发出现在腹膜后腔。尽管随访密切，但11%的复发患者其复发肿瘤体积较大。与一些RPLND(128)临床分期患者相比，在某些监测研究中其复发率较低，可能是因为一些具备高危险因素的病人被排除在监测措施之外。基于总体癌症特异生存数据，在临床I期无危险因素的非精原细胞瘤患者，在其被告知监测治疗与挽救治疗的预期再复发率情况下，经患者同意，可向患者提供已有丰富经验的监测处理。初始化疗有几项研究对高风险的病人(有约50%的复发率)采取PEB方案(顺铂、依托泊苷、博莱霉素)两疗程初始化疗(131-136)。而这些研究包括了超过200位病人，一些研究对病人随访时间中位数将近8年(131)，复发率据报道只有2.7%，且只有很小的长期毒性。两疗程基于顺铂的辅助化疗似乎并未对生育力及性活动造成不良影响(137)。然而，此方案辅助化疗的长期副作用(>20年)不得而知，而也应当在医疗决策中考虑到这一点，特别是对GCT存活患者心血管系统的长期影响(138)。在初始化疗后应当注意缓慢生长的腹膜后畸胎瘤的发生(139)。而对监测、RPLND与初始化疗的成本分析显示与已有的研究不同，可能是因为随访研究的密切程度不同所导致的(140)。而频率较低的随访CT检查(一项已在临床I期非精原细胞瘤患者中证明有效的监测策略)可明显降低成本(141)。根据危险因素调整治疗方案根据危险因素调整治疗方案是基于侵及血管这一危险因素的。根据可能导致复发的危险因素将一期NSGCT病人进行分层是理性的选择。来自数项研究的数据表明采用根据危险因素分层的治疗方案有着相同的生存率，且最后的治愈率接近100%(131-136,142-145)。因此在NSGCT临床I期患者中，根据危险因素调整治疗方案是一种同样有效的选择。若应用根据危险因素调整治疗方案，有血管侵及的患者推荐采用2疗程的PEB方案辅助化疗，无血管侵及的患者推荐行监测策略。除非患者或医生不愿接受根据危险因素调整治疗方案，或环境对根据危险因素调整治疗方案有着不利影响，否则治疗都应当进行下去。因此，医生应与患者详细讨论治疗措施及选择，向病人解释受益与风险，同样还应考虑到患者的实际个人情况与治疗中心所能提供的诊疗手段。瑞典-挪威睾丸癌项目(Swedish-NorwegianTesticularCancerProject,SWENOTECA)最近显示在大规模的人群中，采用根据危险因素调整治疗方案的管理方案，随访时间中位数为4.7年，而有血管侵及的患者仅采用PEB方案辅助化疗，其复发率为3.2%(146)。一共有约300位临床I期具有高危因素患者接受了一疗程PEB方案辅助化疗，并进行了超过5年时间的随访。但只要没有证据表明1疗程PEB方案辅助化疗优于或至少等于2疗程PEB方案，那此辅助治疗就不应当被推荐纳入临床路径之中或作为一种有前景的疗法。6.3.4腹膜后淋巴结清扫术行RPLND后，约30%的患者检查到有腹膜后淋巴结转移，对应的是II级病理分期(147-149)。如果在RPLND临床I期患者没有检查到腹膜后转移，则大约10%的临床I期患者会发生远距离转移(92,129,150-152)。对NSGCT临床I期病人行监测策略，可通过组织病理学上睾丸原有肿瘤中或附近肿瘤细胞侵及血管，来预测其复发(92,124,129,152,153)。而血管侵及的出现是一项很好的参数，且在临床上不需要有专家小组的集中评估就可做出决策(143,152)。在一项多因素分析中，血管侵及是对分期最具预测价值的因素。而去除血管侵及因素，其阴性预测值为77%，因此在低风险顺应性良好患者中要监测此因素(92)。在临床I期患者中有50-70%没有侵及血管，监测中发现与有侵及血管患者的50%的复发率相比，这些患者中只有15-20%的复发几率。没有血管侵及的组织病理I级患者，其再发风险小于10%，而有血管侵及的病理I级患者，复发率达30%(143,152,154,155)。对仅行腹膜后淋巴结清扫术临床I期病理2级患者，其复发率为30%，且主要发生在腹腔与骨盆之外的区域。复发率与腹膜后被切除的组织量有关(156-158)。如果在病理2级病人行腹膜后淋巴结清扫术后给与两个或更多疗程的以顺铂为基础的辅助化疗，则复发率降至不到2%，这其中包括畸胎瘤的复发率(129,153,159)。保留神经的腹膜后淋巴结清扫术后，腹膜后复发率非常低(小于2%)，而其它的包括影响勃起射精在内的副作用发生率也同样较低(153,156,157)。行腹膜后淋巴结清扫术的病人，与睾丸切除术后患者相比，随访更简单，花费更少，因为腹部CT扫描的频率降低了(153)。如果有行腹膜后淋巴结清扫术的必要，则可考虑腹腔镜或机器人辅助RPLND。而在专业的腹腔镜中心外并不推荐采用此微创治疗(160-163)。在一项对腹膜后淋巴结清扫术与一疗程PEB方案化疗随机对照试验中，辅助化疗组的2年未复发率为99.41%(可信区间［95.87%,99.92%］),显著高于RPLND组的92.37%(可信区间［87.21%,95.50%］)。差值是7.04%，可信区间是［2.52%,11.56%］。手术与化疗后罹患肿瘤复发的风险比为7.937,可信区间为［1.808,34.48］。因此，在未按危险因素分层的患者中，一疗程的PEB方案化疗在复发率方面优于腹膜后淋巴结清扫术(164)。上文中7.3.3章节提及在瑞典-挪威睾丸癌项目中，发现一疗程PEB方案辅助化疗可将高风险组复发率减至3.2%，低风险组则减至1.4%(146)。CS1Swith(persistently)elevatedserumtumourmarkers应当密切监测血清肿瘤学标记物水平，直到其降至AFP与hCG根据预期半衰期值在正常参考范围内。如果睾丸切除术后标记物水平上升，表明切除不完全。腹膜后淋巴结清扫术后高达87%的患者腹膜后腔淋巴结有病理学上证实的肿瘤转移（165）。如果一开始没有做的话，对侧睾丸US检查应当进行。对CS1S患者的治疗仍存在争议。他们可接受3疗程PEB初始化疗。对CS1B患者（高风险型，见下述），初始化疗后可予随访监测（166）或直接予以腹膜后淋巴结切除术（141）。血管侵及的出现会增加初始化疗的必要性但事实上绝大部分的CS1S有侵及血管的患者，无论早晚,最终都需要化疗。6.5NSGCT临床I期患者治疗指南表7：基于有血管侵犯临床I期患者的据危险因素而调整的治疗方案NSGCTI期GR推荐临床I期患者米用基于有血管侵犯依危险因素而制定的方案或不考虑危险因素只监测A基于有血管侵犯临床I期患者的据危险因素而调整的治疗方案临床IA期（pT1,无血管侵及）：低风险若患者愿遵循监测策略，建议行5年期的随访（至少5年）A*低风险患者不愿或不适合进行监测策略，可选择辅助化疗或保留神经的RPLND，若在RPLND中发现PN+疾病（包括淋巴结），应考虑行2疗程PEB化疗A临床IB期（pT2-pT4）:高风险初始化疗建议行2疗程PEB方案（临床试验或临床试验注册中心接受1疗程PEB化疗）A*不愿接受辅助化疗患者可选择监测或保留神经的RPLND若RPLND中发现为病理II级，可考虑进一步化疗A*根据小组共识而定PEB=顺铂、依托泊苷、博来霉素；PLND：腹膜后淋巴结清扫术图1提供了NSGCT临床I期患者的治疗流程图图一：根据非精原细胞瘤NSGCT临床I期患者的个体危险因素而定的行睾丸切除术后的治疗方案（31）PEB=顺铂、依托泊苷、博来霉素IGCCCG=国际生殖细胞癌症协作组；LNPD-腹膜后淋巴结清除术；VIP-依托泊苷、顺铂、异环磷酰胺7.治疗：转移性生殖细胞肿瘤转移性生殖细胞肿瘤的治疗依赖于：原发肿瘤的组织类型；基于5202例非精原细胞瘤及660例精原细胞瘤，由IGCCCG所确定的预后组(表5)(167)。7.1小体积转移性肿瘤(IIA/B期)IIA/B期精原细胞瘤到目前为止，IIA/B期精原细胞瘤的标准疗法是放疗。而IIA期与IIB期的放疗照射剂量分别是30Gy及36Gy。与I期相比，II期病人的标准照射区域从PA区扩展到同侧髂区(曲棍球状区)。在IIB期，其照射横向边界应当超出转移性淋巴结1.0-1.5cm。而采用该治疗措施的无复发生存率在IIA期患者中是92%,IIB期是90%。总的生存率接近100%(168,169)。与此相反，当剂量降至27Gy时，复发率升至11%(106)。在IIB期除放疗外也可选择化疗(4疗程EP方案或3疗程PEB方案)。尽管短期内毒性较大,但4xEP或3xPEB对疾病的控制水平是相同的(170)。单用卡铂并不能替代标准EP或PEB化疗方案(171)。IIA/B期非精原细胞瘤目前已有一个共识，就是在所有进展期NSGCT患者中都应当进行初始化疗，除了那些肿瘤标记物未升高的II期NSGCT病例，而也可采用初始腹膜后淋巴结清除术或监测来了解其分

期(172,173)。如果选择监测，那么在第六周后随访时要确定肿瘤部位是增长、保持不变还是萎缩。萎缩一般源于良性的组织，但应当继续观察。而保持不变或增长则提示为畸胎瘤或未分化恶性肿瘤。如果肿瘤组织增长而对应的肿瘤指标AFP或B-hCG并未上升，则应当由经验丰富的医生行腹膜后淋巴结清除术，因为此情况疑似畸胎瘤。肿瘤组织增长且肿瘤标记物AFP或B-hCG上升的患者不应当进行手术；而应当根据肿瘤转移病人的治疗策略及IGCCCG推荐疗法给予患者PEB化疗(174-176)(图2)。在肿瘤标记物阴性且无未分化恶性肿瘤的IIA/B非精原细胞瘤患者，如条件允许，可在计算机体层摄影导航下行组织活检来替代监测策略。而此情况下的PET扫描相关文献较少。不愿接受初始化疗的患者可考虑行保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，并加以辅助化疗2疗程PEB)以预防肿瘤转移(pIIA/B)o初始化疗与初始腹膜后淋巴结清扫术在结果上并没有什么差异，但副作用与毒性却不相同，这可能与参与试验患者最终接受治疗的选择有关177)。两者的治愈率均接近98%(159,178-183)。图2：非精原细胞瘤临床II期患者治疗选择(32)化疗PEBX3临床IIA期，标志物-送展残留肿瘤PS1PSIIA/BPD切慕术T不彗血管

侵化疗PEBX3临床IIA期，标志物-送展残留肿瘤PS1PSIIA/BPD切慕术T不彗血管

侵入情左随访钊-切嫌残存肿摺厉書|3疗理FE日PEB标志物NC1rNS^RPLND或化疗NS-进一RPLND步随访PEB=顺铂、依托泊苷、博来霉素;NS=保留神经的；RLNPD=腹膜后淋巴结清除术;PS=病理分级；PD=进展性疾病；NC=无变化7.2进展性肿瘤转移7.2.1初始化疗对进展性疾病的初始治疗选择根据IGCCCG危险分级(见表3)，予3到4疗程PEB联合化疗(表8)。在进展性患者中，姑息疗法已被证明优于PVB联合化疗(184-186)。数据支持3天的联合化疗与5天的同样有效，但是4疗程化疗其毒性显著增加(187)。表8：PEB方案(间隔21天)药剂量持续周期顺铂20mg/m21-5天*依托泊苷100mg/m21-5天博来霉素30mg1，5，8天*加上水化PEB=顺铂、依托泊苷、博来霉素;根据IGCCCG危险分级(167),有良好预后的患者，标准的治疗包括4个疗程的3个疗程的PEB,只要在禁用博来霉素的患者中，才可更替为4疗程EP方案(167,186-190)。一项来自GETUG的随机试验表明在此情况下，PEB联合方案是EP方案死亡率的一半，但却不存在统计学上的显著性差异(190,191)。间隔期为21天，给药剂量不应减低；只有在患者有粒细胞计数V1000/mm3或血小板计数V100000/IU情况下，为预防发热，才可推迟下一化疗的进行。并无证据支持造血细胞生长因子的预防作用，例如，G-CSF。然而，若化疗中并发感染，那在接下来的疗程中可推荐预防应用G-CSF(188,192)。IGCCCG的中间预后组被定义为5年生存率为80%的患者。已有的数据支持4疗程PEB为标准疗法(167,193)。对不良预后组患者，标准治疗包括4疗程PEBo4疗程的PEI有相同的效果，但是骨髓毒性更强(194,195)。5年无进展生存率在45%到50%之间。3项随机临床试验显示高剂量的化疗对不良预后组患者总体上无益处(196-198)。然而，一或二疗程化疗后标记物水平缓慢下降的患者可能代表了较差的预后亚组，在检测到不充分的指标下降后，需要加大化疗剂量(196)。而在较差预后组中，对大剂量损害性化疗的效果还有待进一步的研究(例在原发性纵隔生殖细胞肿瘤或同期脑转移瘤)。自从一项配对分析显示出了更好的生存率(199-201)，不良预后组患者仍应继续接受前瞻性试验，研究增加剂量或高剂量化疗的价值(例如国际GETUG13临床试验[EU-20502,NCT00104676])。符合不良预后组条件的患者应当被转移至参考中心，因为在高体积中心接受临床治疗的中间与不良预后组患者其预后结局更佳(25)。而对全身情况较差(卡氏评分<50%)或有肝侵润的患者(>50%),通常并不建议做治疗上的调整。有肺部浸润的患者应当注意其发生呼吸窘迫综合征的危险：在此情况下，适应第一疗程PEB化疗方案的剂量(只有3天的EP,无博来霉素)患者期早期死亡的风险较低(202)。7.3重新分期与进一步治疗7.3.1重新分期通过影像学检查或肿瘤指标的水平可对患者重新分期。若指标下降且肿瘤体积稳定或递减，则可继续完成化疗(3到4疗程，根据一开始分期制定的化疗方案)(167,203,204)。为了防止指标下降但肿瘤转移增加，根据肿瘤的生长情况，在诱导缓解治疗后应当行肿瘤切除术，而不是行急诊手术(205)。只有在两疗程化疗后肿瘤指标上升才可考虑早期交叉治疗。而这些患者通常参加新药临床实验(199,206)。治疗后低且稳定水平的hCG患者应当接受观察已确定是否病情已完全稳定。化疗后低且稳定水平血清AFP患者，应当接受残留病灶切除术，且手术后当继续监测AFP指标。只有在指标水平上升的时候才可进行挽救性化疗(207,208)。7.3.2残余肿瘤切除残余的精原细胞瘤并不应首先考虑切除，不管其体积有多大，都应行影像学检查与肿瘤标志物来监测(209-215)。FDG-PET在接受治疗后的但有残留的精原细胞瘤患者中有阴性预测作用，但其假阳性结果仍是一个问题，化疗后2个月内不应当进行扫面。在残余肿瘤〉3cm的患者，应当行FDG-PET检查以追踪残余肿瘤的进展情况。在残留肿瘤V3cm患者，可选择性应用FDG-PET(216)。进展性肿瘤建议采取挽救性治疗(化疗、挽救性手术、放疗)(217-221)。在接受一线化疗后并发hCG水平上升、精原细胞瘤进展性增大患者，应当接受挽救性化疗(如果只是并发小体积瘤可采取放疗)。无hCG增加的进展性患者在被给予挽救性化疗前应接受组织病理学检查(例如通过活检或开放手术)。在化疗后非精原细胞瘤完全缓解后，并不建议行残留肿瘤清除术(222-229)。患者组长期复发率为6-9%，然而，三分之一的后期复发患者并不能存活(229)。任何肉眼可见的肿瘤残余或指标恢复正常，都可行手术清除。在病灶＜1cm患者，仍有较高残余癌变和畸胎瘤的风险，但此情况下是否采取手术治疗还存在争议。在持续存在的腹膜后大体积转移瘤患者，在化疗完成后4星期内应当手术清除所有主要的转移灶。如果技术允许，应当保留神经(222,229-238)。总体来说，在PEB诱导化疗后，只有10%的残留病灶中含有存活力的癌组织，50%包含成熟畸胎瘤，而40%含有坏死纤维组织。到目前为止，没有影像学检查方法，包括PET或某个预测模型，能鉴别非精原细胞瘤参残余灶的组织分化情况。因此，残余灶直径＞1cm者，都必须要接受残余肿瘤清除术(223-225,237-247)。而手术范围的扩大应当兼顾复发的风险与患者今后生活质量(232)。如果可能的话，所有的应当清除所有的病灶，因为对恶性肿瘤细胞的完全手术清除，比依赖后续的化疗更为关键(248)。有越来越多的证据表明对经选择的病人行标准切除术，其长期预后与对全部患者的双侧系统性切除术没有显著性的差异(249,250)。然而，并不建议仅切除残余肿瘤(如乳腺肿瘤摘除术)。不同的器官转移，肿瘤的组织类型可能有所不同(240)。切除对侧肺部病灶并不必要，因为可能会出现在病理检查中发现初始肺中的病灶已完全坏死的现象(251)。7.3.3手术质量化疗后手术非常必要，且手术需要特别的血管处理措施（像应用人造腔静脉或主动脉）。因此，患者应当转院至能进行跨学科手术的医疗中心（肝切除、血管置换、脊髓神经外科、胸外科）。转院至这种医学中心的患者，其围手术期死亡率可从6%显著下降到0.8%（26,252）。此外，专业泌尿外科医生操作下完全切除率更高，且局部复发率从16%降至3%（253）。7.3.4再次手术后的巩固化疗切除坏死组织或畸胎瘤后，并不需要再采取进一步治疗措施。为防止其它的生殖细胞肿瘤没有得到完全清除，在某些特定的群体中（如不良预后患者），可给予以顺铂为基础的常规剂量化疗（248,254）（要注意博来霉素的累计剂量）。若手术切除后残留肿瘤体积是原来十分之一，特别是根据IGCCCG划分的良好预后组患者。则复发率非常低，而辅助化疗对远期的复发并无更进一步作用。二三疗程化疗后手术后若在手术标本中发现恶性细胞，则预后情况会恶化。在后一种情况中，手术后并不建议化疗，因为并不会对预后有所改善（236,241）。复发或难治性疾病的系统性挽救治疗首次化疗后复发患者应用以顺铂为基础的挽救性联合化疗方案会使50%的患者得到长期缓解（255）。该方案可以是4个疗程的PEI/VIP方案（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂）、4疗程的TIP方案（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂）或4疗程的VeIP方案（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）（表格9）。一项随机临床试验表明与4疗程VeIP方案相比，3疗程的VeIP加1疗程的高剂量化疗方案并不能使患者的无进展生存期或总体生存率获益（256）。现在，还无法确定将以顺铂为基础的常规剂量的联合化疗方案作为首要挽救性治疗措施是否恰当，或者是否应该尝试早期加大挽救性化疗的剂量。然而，来自大规模回顾性分析的证据显示首次化疗后组间的复发率有所不同（257-259）。目前，一项以对比首次复发患者接受高剂量与常规剂量化疗预后的国际临床随即试验正在计划之中。因此这些罕见的患者在有着丰富经验的医学中心接受临床试验显得至关重要。表格9：标准PEI/VIP，TIP与VeIP化疗（间隔21天）化疗药物剂量持续周期PEI/VIP20mg/m21-5天顺铂*75-100mg/m21-5天依托泊苷20mg/m21-5天异环磷酰胺#1.2g/m21-5天TIP紫杉醇250mg/m2xx第一天24小时不间断输注异环磷酰胺1.5g/m22-5天顺铂25mg/m22-5天VeIP长春碱0.11mg/kg1+2天异环磷酰胺1.2mg/m21-5天顺铂20mg/m21-5天PEI/VIP-顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺；TIP=紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂；VeIP=长春碱、异环磷酰胺、顺铂*加上水化#加上巯乙磺酸钠xxMRC计划表，3小时内输入紫杉醇175mg/m2(260)根据个人的危险因素考量，常规剂量的挽救性化疗可使15-40%的患者得到缓解(208,261-263)。IGCCCG-2预后评分由表格10中7个重要的因素组成(精原细胞瘤或非精原细胞瘤的组织类型、原发肿瘤部位、对初始化疗的反应、无进展期间隔的长度、挽救治疗时的AFP与HCG水平、挽救治疗时是否发生肝骨或脑转移)。通过这些因素，可从PFS与OS方面的显著不同划分出5个组(极低风险=-1分；低风险=0分；中间风险=1-2分；高风险=3-4分；极高风险三5分)。表9则反应了5个风险组相对应的2年无进展生存率与3年总体生存率(264).。表格10：IGCCCG-2(Lorch-Beyer)评分表(258)得分变量-10123病理类型精原细胞瘤非精原细胞瘤原发部位性腺腹膜后纵隔反应CR/PRm-PRm+/SDPDPFI>3个月3个月挽救治疗时AFP正常<10001000挽救治疗时HCG<10001000LBB否是AFP=甲胎蛋白；hCG-人绒毛膜促性腺激素;IGCCCG=国际生殖细胞癌症协作组;LBB=宁夏枸杞碱性提取物;PF/二无铂间隔表格11：根据IGCCCG-2预后指数对所有患者PFS和OS的评估(258)n%HR2年PFS3年OS得分(n=1436)极低765.30175.177.0低25717.92.0752.669.0中间64645.02.8842.857.3高35124.54.8126.431.7极高1057.38.9511.514.7缺失159IGCCCG=国际生殖细胞癌症协作组；S=总体生存率；PSF=无进展生存率应用VeIP方案的挽救性治疗可能并不优于其它常规剂量以顺铂为基础的联合化疗方案(251,254,255)。最近，紫杉醇与吉西他滨被证明在对难治性生殖细胞肿瘤中有疗效，而两种药与顺铂都有协同疗效(265-267)。而在有不利预后因素出现的情况下，第一疗程以顺铂为基础的化疗后应用挽救性疗法的结局并不令人满意(208,268)。尽管若干II期临床试验显示第一疗程挽救疗法中早期应用大剂量化疗可提高10%的生存率，但其它的临床试验均不支持这一结论(260,269-272)。而根据一项IT94临床随机实验，在有良好预后的患者中，挽救性治疗第一疗程中应用高剂量化疗并不能使患者受益(256)。因而在有益预后因素的患者中，应当采取挽救性化疗第一疗程应当是常规剂量。然而，几个II期临床试验和一项回顾性配对分析显示，在不良预后组患者应用首程高剂量挽救性化疗可改善其生存状况(257,262,273,274)。如果可能的话，所有这些患者都应当被纳入正在进行中的临床研究以确定挽救性治疗的最佳方案，且复发和/或难治性患者还应当被转入经验丰富的医疗中心以接受更高的治疗(275,276)。7.4.1远期复发(首次治疗后三2年)发生转移性非精原细胞瘤患者在接受化疗2年后复发都称之为远期复发。如果技术上允许的话，所有的非精原细胞瘤远期复发患者都应当立即接受彻底的手术治疗，而不论期肿瘤标志物的水平如何，以清除所有的不同分化的生殖细胞肿瘤、成熟畸胎瘤或二次非生殖细胞癌(140,277)。HCG水平快速升高的患者可不必立即接受手术，在手术前行诱导挽救性化疗会使患者受益。如果病灶不可完全切除，应当取活检以评估组织病理情况，然后根据病理结果制定挽救性化疗方案。在此种情况下，最好可咨询有丰富经验的病理学家，以免错过可治疗的生殖细胞肿瘤(278)。如果挽救性治疗确实有效，可随时进行第二次手术。不可切除的，但局限性难治肿瘤可考虑应用放疗。为避免超额死亡率，远期复发患者应当在处理此类疾病有着丰富经验的医疗中心接受治疗(279)。挽救性手术如果可能的话，挽救性化疗后残存肿瘤应当手术切除。在挽救性治疗后肿瘤指标上升，缺乏其它化疗方案的情况下，且完全彻底切除病灶可行的话(可达到25%的长期生存率)，可考虑手术切除残存病灶(彻底根治术)(207,233,241,244,280-289)。颅内转移瘤的治疗脑转移一般都伴随系统性全身转移复发，而很少单独发生。初次诊断有脑转移的患者期长期生存率不容乐观(30-40%)，但若颅内转移瘤复发的话，其生存率更低(5年生存率是2-5%)(290,291)。此种情况下首先考虑化疗，但是有些研究支持巩固性放疗，甚至是在患者对化疗完全有效的情况下(292)。如果是单个肿瘤转移，在综合分析患者的全身系统情况，原发肿瘤的组织病理学特征及转移瘤的部位后，可考虑行手术治疗。7.7转移性生殖腺肿瘤治疗指南GR体积小的IIA/B期NSGCT肿瘤，如果合并血清标记物水平增咼，应视为预后良好或中等的进展期NSGCT肿瘤，行3-4周期PEB方案的化疗AIIA/B期NSGCT肿瘤，血清标记物水平不增咼，通过RPLND手术或组织活检获得病理诊断。在确定最终治疗方案前可观察六周后重新进行分期。B预后中等或不良的转移性NSGCT肿瘤，首选治疗强烈推荐为四个疗程标准的PEB方案，包括临床试验。A存在可见的参与肿瘤，血清肿瘤标记物水平正常的患者可在化疗后行残留肿瘤的手术切除。ACSIIA/B期精原细胞瘤首选放疗。必要时，可米用化疗作为补救治疗，相应预后的NSGCT肿瘤科采用相冋的治疗方案。ACSIIB期精原细胞瘤，化疗(4xEP或3xPEB，预后好)可作为放疗的替代治疗。研究表明4xEP或3xPEB方案可达到类似的肿瘤效果。BCSIIC或更晚期精原细胞瘤首选化疗，参照NSGCT肿瘤治疗方案执行。AEP=eposide,顺铂；GR=级建议；NSGCT的非精原细胞瘤；PEB=顺铂，eposide,博莱霉素RPLND=腹膜后淋巴结清扫。8.治疗后随访8.1总则随访测试的选择应当遵循以下原则(293)：检查和测试时间之间的时间间隔应该与最大复发风险的时间和肿瘤的自然史是一致的；测试应针对最有可能复发的部位，并应对阴性和阳性结果都具有较高的预测价值；治疗在肿瘤复发的治疗，显著延长生命或缓解症状等方面应是有效的。与病人出现症状的肿瘤复发的治疗相比，启动早期治疗应提高疗效；对于可能已经暴露于相同的致癌物质的病变原始部位及其他组织，或有流行病学证据表明二次恶性肿瘤的风险增加的患者，应该按程序进行测试。还必须考虑到治疗的恶性和非恶性的并发症。这种测试的执行还应具备与风险的性质相一致的频率和持续时间，并具有高的阳性和阴性预测值。以下注意事项适用于为各阶段的睾丸肿瘤随访的一般的方式治疗选择一个合适的时间表和测试。大多数根治性治疗后复发将发生在第2年，因此，应在这段时间进行最频繁、密集的监测；晚期复发可在5年后发生，因此主张每年均应进行随访；RPLND后，在腹膜后复发是罕见的，最有可能的复发部位是胸部；普通胸部X线平片对完全缓解后广泛转移的随访患者的价值最近收到质疑(294,295)；胸部CT比胸部X线平片具有较高的预测值(295)；治疗的结果是多取决于疾病本身，因此，一个密集的策略来检测无症状的疾病可能是合理的；化疗或放疗后，有一个二次恶性肿瘤发展的长期风险；暴露于诊断X射线可导致二次恶性肿瘤(296)。因此，一般应减少CT扫描频率，在一个很长的预期寿命成功治疗后的病人队列，应当对任何X-射线的曝光做好调整；在专门的中心，CT可被MRI取代。然而，MRI是与协议相关的方法，因此，应该在同一机构进行一个标准化的协议；US因为其具有特殊专长而可能被用来作为一个方法在随访中对腹膜后腔进行筛选。然而，这种方法非常依赖于研究者，在随访期间不能被推荐作为一般方法；长期的随访对放疗和化疗后患者晚期毒性检测是合理的（e.g.心血管，内分泌）.许多跨学科的组织建议对睾丸癌患者进行随访（297-299）。以下随访表（表12至15）提出最小随访标准，因此应被视为GRA。8.2随访：I期非精原细胞瘤CS1NSGCT患者在睾丸切除术后出现肿瘤标志物水平升高的约占5%,在第2年复发的可达25-30％（5，132，152，155，178，300-303）。随访的时间表会有所不同，这取决于三个可能的治疗策略选择：监视；保留神经的RPLND；辅助化学疗法。8.2.1监测期间的随访调查监督政策的结果取决于仔细的术前分期的过程和随访管理。在“观望”政策，30%的病例发生复发。这些复发中，80%将发生在睾丸切除术后第12个月后，约12%发生在第二年。复发的中位数时间为6个月（范围1-62个月），但复发3-5年，甚至更晚，仍然可以发生，年均增长率为4%（113，114）。复发主要发生在腹膜后，约70%的患者有明显的腹膜后转移，纵隔和肺转移占10%（304）。有时甚至唯一的指示是肿瘤标志物水平的升高。两对5CTS的随机试验已经通过湄公河委员会发布并建议在这个阶段期间CT扫描监视减少成像为睾丸切除术后3个月和12个月各一次。这个试验队列包括414例患者以排除检测复发已经呈转移性疾病的'中间'或差'预后功能仅在监控过程中的病人3%的概率。两次CT15%检出复发，五次CT为20%，这些患者中有1.6%'为中间'或'差'预后功能。只有10%的患者有高风险的特性（血管侵犯）。总之，第一个随机试验取得了1级最低随访与CS1非精原细胞瘤（142）的患者的证据。建议随访时间表（表12）包括成像的最低要求，并增加了其他监控测试的建议。表12：推荐监督政策的随访时间表：I期非精原细胞瘤程序时间（年）123-56-10体格检查4次4次1次/年1次/年肿瘤标记物4次4次1次/年1次/年胸部平片2次2次腹腔骨2次（在第3和盆的CT12个月）CT-计算机断层扫描在最初的治疗阶段后，随访包括定期临床检查，监测血清肿瘤标志物和影像学检查。检查的频率和类型取决于复发，选择的治疗策略，至今已完成治疗的时间的估计复发风险，并根据这些风险做修改。然而，最佳的随访战略存在的信息有限，目前只能建议给予精原细胞瘤（305）。对于低风险的I期非精原细胞瘤，两次腹盆腔的CT在第一年似乎足以检测早期阶段复发（142）。额外的CT的意义仍然不明朗。尚没有研究提出最佳监测此类患者的血清肿瘤标志物（AFP,B-hCG）。8.2.2保留神经的RPLND后的随访正确进行保留神经的RPLND后腹膜后复发是罕见的。RPLND消除腹膜后的结点是复发的部位，因此需要反复腹部的CT。美国睾丸癌组间的研究数据显示，在7/264例腹膜后复发的病理I期患者（20肺复发），这七个中四个有没有标记物水平升高（306）。在印第安纳系列研究中，只有一个在559例复发（307）。如果出现复发，一般是在胸部，颈部，或在外科领域的边缘。肺复发发生在10-12%的患者中，90%以上复发发生在RPLND2年（87,308）。然而,RPLND后腹膜后复发率低的只能在专门的中心通过手术获得，在德国的随机试验显示RPLND（7/13复发）与一个疗程的PEB对比（164）有高的复发率。推荐的最小的随访时间表如表13所示。表13：推荐腹膜后淋巴结清扫术或辅助化疗后的随访时间表：I期非精原细胞瘤程序时间（年）123-56-10体格检查4次4次1次/年1次/年肿瘤标记物4次4次1次/年1次/年胸部平片2次2次腹腔骨盆的CT1次1次CT-计算机断层扫描辅助化疗后的随访辅助化疗后长期随访的前瞻性报告都表现出了约3%的低复发率（132，133，300，301）。在一项PEB与RPLND进行比较的随机试验，辅助化疗的复发率是1%（2/174例患者，其中一个为标记物复发，一个为腹膜后畸胎瘤）（164）。是否需要对腹膜后腔进行反复和长期的评估仍然是不明确的。由于辅助化疗后腹膜后存在发展较晚且生长缓慢畸胎瘤的风险，还是应该进行腹部CT（见表13）。随访：I期精原细胞瘤大部分精原细胞瘤患者（70-80%）为临床I期诊断。在15-20%的病例中，有腹膜后水平淋巴结放射介入，而只有5%的患者出现远处转移。复发率在1%和20%之间并取决于睾丸切除后的治疗选择。仅达30%的精原细胞瘤