大环内酯与气道炎症

11整理ppt16环大环内酯类乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素

大环内酯类抗菌药物14环大环内酯类红霉素克拉霉素罗红霉素15环大环内酯类阿奇霉素

22整理ppt3大环内酯类抗炎作用可能的机制

①减少黏液分泌，抑制MUC5AC基因表达 ②前炎症因子产生↓

③抑制细胞因子如IL-5、8、6、10等

④抑制气道中性粒细胞聚集和增殖 ⑤抑制淋巴细胞的活性 ⑥全身炎症反应↓

⑦改善巨噬细胞对凋亡上皮细胞的吞噬 ⑧抑制和破坏生物膜的形成 ⑨抑制纤维化形成 ⑩促进胃肠蠕动，减少反流和微量误吸等BabuKSetal.RespirMed.2013:8003整理ppt影响体外药敏活性的因素4①折点不同：CLSI或EUCAST②微生物：野生型还是黏液型③生物膜是否存在④抗菌药物浓度⑤抗菌药物是否联合⑥定植还是感染⑦抗菌药物在体内的药代动力学/药效学（PK/PD）4整理ppt铜绿假单胞菌的耐药率变化5CAZCIPTOBIPMMEMMICBIC耐药率%LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1965整理ppt铜绿假单胞菌生物膜对抗菌药物敏感性影响抗菌药物

CAZ CIP TOB IPM MEMMIC50/BIC50

（mg/L）

2/8 0.5/1 2/4 1/16 0.5/2MIC90/BIC90

（mg/L）

16/256 16/64 64/64 16/256 4/326LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1966整理ppt阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性7从耐药到敏感从耐药到中介CAZAZM（mg/L）28CIP28TOB28IPM28MEM28LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1967整理ppt阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性优于克拉霉素8从耐药到敏感从耐药到中介LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:196282828CIP（AZM）CIP（CLR）MEM（AZM）MEM（CLR）288整理ppt9BabuKSetal.RespirMed.2013:800大环内酯类对哮喘的作用

症状的控制 降低BHR

肺功能的改善 减少OCS使用 改善QOL

减轻气道炎症（痰EOS、NEU等） 减轻全身炎症 药物安全9整理ppt10症状的控制降低BHR肺功能的改善减少OCS使用改善QOL减轻气道炎症减轻全身炎症药物安全AmayasuBlackKamada

17例治疗8w 219例治疗6w19例儿童12wKostadima75例治疗8wKraftNelsonShoji

55例治疗6w75例治疗52w14例治疗8wCp+大环内酯类对哮喘的作用

研究结果BabuKSetal.RespirMed.2013:80010整理ppt11AZISAST临床研究（严重哮喘）随机、双盲、安慰剂对照针对109例严重哮喘患者干预：阿奇霉素250mgqd，第一周，后3次/周共26w观察指标：严重加重次数、需要抗生素治疗的LRTI、肺功能、哮喘控制（ACQ）和哮喘生活质量（AQLQ）等BrusselleGGetal.Throax.201311整理ppt1226w阿奇霉素治疗对哮喘QOL改善

AQLQ治疗前后的变化

0.32（0.08-0.57）*

0.20（-0.01-0.57）安慰剂

阿奇霉素BrusselleGGetal.Throax.201312整理ppt0.40306090120150180210天阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作

26w无严重哮喘发作和/或需抗生素治疗的LRTI

1.0 0.8 0.6—安慰剂

—阿奇霉素0.20.0BrusselleGGetal.Throax.201313整理ppt140.40306090120150180210天BrusselleGGetal.Throax.2013—安慰剂

—阿奇霉素0.20.0阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作

1.0

非嗜酸粒细胞严重哮喘

0.8 0.614整理ppt16大环内酯类治疗哮喘结果差异原因

1.研究中人数差异

2.不同的评估标准

3.各类哮喘表型不同

4.是否存在慢性感染（如肺炎衣原体）

5.选择测定研究终点不同BabuKSetal.RespirMed.2013:80015整理ppt大环内酯类对COPD的作用17I.症状的控制II.减少急性加重次数III.肺功能的改善IV.减少OCS使用V.改善QOLVI.减轻气道炎症VII.减轻全身炎症VIII.药物安全BabuKSetal.RespirMed.2013:80016整理ppt大环内酯类对COPD的作用18延长距下次AE天数减少急性加重次数肺功能的改善减少OCS使用改善QOL减轻气道炎症减轻全身炎症药物安全Albert1577例12mHeetal36例6mBlasi22例6mSeemungal109例12mBanerjee67例3mSethi1157例12mBabuKSetal.RespirMed.2013:80017整理ppt无COPD急性加重的%19

阿奇霉素预防AECOPD1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0204006080100120140160180200220240260280300320340360

随访（天数）AbertRKetal.NEnglJMed.2011:689

阿奇霉素250mg/dx1年

阿奇霉素（n=558）

安慰剂（n=559）P<0.00118整理ppt参加研究人数20

阿奇霉素预防AECOPD250200150100 50 00≤7.51AbertRKetal.NEnglJMed.2011:6890.01-1.501.51-3.03.01-4.54.51-66.01-7.5

急性加重/人-年—阿奇霉素—安慰剂19整理ppt阿奇霉素减少AE和改善生活质量阿奇霉素安慰剂P至第一次AE平均 天数

AE次数/人-年

SGRQ评分改善

听力下降%

226 1.482.8±12.1↓

25%

174 1.830.6±11.4↓

20%

<0.001 0.010.7395%CI0.63-0.84 0.006

0.0421AbertRKetal.NEnglJMed.2011:68920整理ppt22PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449

阿奇霉素与严重及反复加重的COPD回顾性研究：针对严重反复发作（>4次/年）或铜绿假单胞菌定植的COPD患者治疗：20例接受阿奇霉素500mg/次，每周3次隔日共12m观察指标：AECOPD次数、住院次数、住院天数、细菌感染的变化等。21整理ppt23AECOPD次数住院次数住院天数6.8+/-2.82.8+/-2.5

61.2%↓3.6+/-2.8 1.4+/-1.525.0+/-32.2阿奇霉素对重度COPD的价值

未用阿奇霉素的1年 应用阿奇霉素的1年

43.7+/-21.4

42.8%↓ 58.9%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44922整理ppt阿奇霉素对重度COPD的价值24AECOPD次数住院次数住院天数

70%↓9.0+/-2.3 2.7+/-2.2

70.8%↓4.4+/-2.6 1.2+/-1.444.1+/-17.5

57%↓19+/-25未用阿奇霉素的1年应用阿奇霉素的1年PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44923整理ppt阿奇霉素对重度COPD的价值25AECOPD次数住院次数住院天数2.6+/-2.043.5%↓1.8+/-1.74.6+/-2.2

47.1%↓

3.4+/-1.650.4+/-23.934+/-38.5未用阿奇霉素的1年应用阿奇霉素的1年分离到铜绿假单胞菌NS

NS32.5%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44924整理ppt26铜绿慢性定植阿奇霉素减少AECOPD频率

PPMPomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44925整理ppt27大环内酯类抗炎与支气管扩张症

症状控制 减少痰量 减少急性加重 延长下次急性加重的天数 改善肺功能 改善QOL

降低细菌负荷 改善活动能力BabuKSetal.RespirMed.2013:80026整理ppt28大环内酯类抗炎与支气管扩张症

症状控制减少痰量减少急性加重延长下次AE天数改善肺功能改善QOL降低细菌负荷改善活动能力Yalcin34例儿童3mDavies39例10m

减少静脉抗菌药物的应用BabuKSetal.RespirMed.2013:80027整理ppt29

支气管扩张症急性加重定义

出现超过1种以上的肺部症状或原症状加重 （症状：痰量、脓痰或呼吸困难）， 需要抗菌药物治疗不完整：无持续时间等，对支气管扩张症其他症状未提及WongCetal.Lancet.2012:66028整理ppt30

EMBRACE研究随机、双盲、安慰剂对症多中心研究入选支气管扩张症患者共141例阿奇霉素71例，安慰剂组70例治疗：阿奇霉素500mg/d隔日口服，持续6月观察指标：6个月间急性加重、肺功能、QOL的改善WongCetal.Lancet.2012:66029整理ppt310.59/人/年1.57/人/年62%阿奇霉素治疗显著减少急性发作30整理ppt阿奇霉素治疗显著减少急性发作停止治疗后的6个月

1.57 42% 1.5862%0.59

6个月的治疗WongCetal.Lancet.2012:660

阿奇霉素

平均急性加重次数/人/年RR0.38（0.26-0.54）安慰剂

RR0.58（0.46-0.74）2.7331整理ppt阿奇霉素治疗显著减少急性发作

阿奇霉素

至少1次以上的急性加重

RR0.48（0.32-0.71）

66% 52% 31%

6个月的治疗WongCetal.Lancet.2012:660安慰剂

RR0.75（0.61-0.93）

83% 25% 62%

停止治疗后的6个月32整理ppt阿奇霉素治疗显著减少急性发作停止治疗后的6个月RR0.34（0.20-0.56）RR0.44（0.29-0.65）至第一次急性加重的天数（至少超过25%的患者）

239d104d 85d 21d

6个月的治疗WongCetal.Lancet.2012:660阿奇霉素安慰剂33整理ppt阿奇霉素减轻症状的影响阿奇霉素安慰剂差别（95%CI）总分症状活动影响

-5.17-10.69 -0.93 -4.60-1.92-3.99 0.64-0.83-3.25（-7.21-0.72）-6.70（-13.37--0.04）-1.58（-7.31-4.12）-3.73（-8.23-0.75）35WongCetal.Lancet.2012:66034整理ppt36

BAT临床研究荷兰14家医院进行随机、双盲、安慰剂对照研究83例支气管扩张门诊患者，在近1年≥3次AE治疗：阿奇霉素250mg/d连续12个月观察指标：12月研究期间的AE次数、肺功能、痰细菌学、炎症标记物、不良反应、症状评分、生活质量。AltenburgJetal.JAMA.2013:125135整理ppt支气管扩张症的微生物分布

916 4 6 3 1 6 1 1 1 1 237

铜绿假单胞菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 金黄色葡萄球菌 烟曲霉 副流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 沙雷菌属 大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 木糖氧化无色杆菌AltenburgJetal.JAMA.2013:125136整理ppt3854%

2.05（1.6）

20%0.84（1.1）****1年没有急性加重的%阿奇霉素可减少支气管扩张的AE阿奇霉素安慰剂

平均1年急性加重的次数AltenburgJetal.JAMA.2013:125137整理ppt阿奇霉素可减少支气管扩张的AE39治疗结束后无急性发作%

HR0.56（0.26-1.19）

HR0.29（0.16-0.51）

治疗期间无急性发作%AltenburgJetal.JAMA.2013:125138整理ppt40•••治疗最佳疗程？决定因素：

急性加重次数、细菌耐药和药物耐受性既往研究中：至少3个月WongCetal.Lancet.2012:66039整理ppt41BabuKSetal.RespirMed.2013:800大环内酯类抗炎与DPB

①症状控制 ②减少痰量 ③血气改善 ④影像学改善 ⑤改善肺功能 ⑥微生物清除 ⑦药物安全性40整理ppt42减少痰量血气改善影像学改善改善肺功能微生物清除生存率改善药物安全性Akira19例Kudoh498例N/AYamamoto101例N/AKobayashi64例3mKadota10例4年大环内酯类抗炎与DPB

疗效判读结果

症状控制BabuKSetal.RespirMed.2013:80041整理ppt4390年代弥漫性泛细支气管炎

5年的生存率

90% 63%

70年代BabuKSetal.RespirMed.2013:80042整理ppt44回顾性研究，共51例DBP中国患者治疗：阿奇霉素第1-2周500mg/d静脉，500mg/d口服3月，500mg/d3次/周连续6-12个月观察指标：临床及影像学的有效率、血气分析、肺功能、痰细菌学的变化等LiHPetal.InternalMedicine.2011:166343整理ppt45

背景知识DPB多见亚洲地区，中国报道逐渐增多红霉素最早用于治疗DPB，疗效确切目前14、15圆环大环内酯类用于治疗改变红霉素副作用较多：胃肠道刺激、肝功能异常给药次数多，依从性较差，限制临床长期应用阿奇霉素：副作用少，半衰期长，给药次数少，不影响肝药酶的代谢，对其他药物无相互影响LiHPetal.InternalMedicine.2011:166344整理pptDPB误诊率极高46支气管扩张症慢性支气管炎 肺结核

IPF

支气管炎 哮喘 结节病58.8%45.1%

25.5%19.6%

5.9%3.9%3.9%肺癌2%LiHPetal.InternalMedicine.2011:166345整理ppt阿奇霉素治疗DPB临床有效率47治愈改善无反应进展复发LiHPetal.InternalMedicine.2011:166346整理ppt48FEV1%PaO2（mmHg）SaO2%68.06±13.1584.76±20.8892.33±3.9895.73±1.85

**

65.79±18.7449.74±18.95****阿奇霉素治疗DPB临床有效率LiHPetal.InternalMedicine.2011:166347整理ppt49阿奇霉素治疗DPB临床有效率

治疗前 治疗3个月 治疗14dLiHPetal.InternalMedicine.2011:166348整理ppt阿奇霉素对DPB细菌定植的影响监测病例数治疗前阳性数治疗后转阴数铜绿假单胞菌肺炎克雷白杆菌副流感嗜血杆菌荧光假单胞菌4949494917（34.7%）

3 5 13（17.6%）

2 5 150LiHPetal.InternalMedicine.2011:166349整理ppt51大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎症

①抑制气道炎症 ②BAL：↓Neu、IL-8/17mRAN表达

③改善肺功能

④促进胃肠蠕动，减少反流 ⑤增加免疫抑制剂的血清浓度 ⑥清除肺炎衣原体的感染BabuKSetal.RespirMed.2013:80050整理ppt52

大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎双盲、随机和对照研究，阿奇霉素250mg，每周3次阿奇霉素组n=40，安慰剂组n=43观察指标：移植2年后无闭塞性细支气管炎、总的生存率急性排斥反应、淋巴细胞性细支气管炎、肺炎发生率、铜绿假单胞菌气道定植率、GERD、肺功能改变、气道及全身炎症变化VosRetal.EurRespirJ2011:16451整理ppt53

背景知识①肺移植术后5年的实际生存率目前：50%-70%（少数中心）②慢性排斥反应BOS（活检和FEV1改变）5年生存率45%③约35%BOS可治疗④主要针对BAL中性粒细胞15-20%以上者⑤治疗：选择大环内酯类如阿奇霉素⑥FEV1改善：达15%VosRetal.EurRespirJ2011:16452整理ppt2年后慢性排斥反应BOSHR0.27p=0.02

2年后总的生存率

HR0.15p=0.17死亡原因：肺炎、脓毒症肺部恶性肿瘤、慢性排斥反应致呼吸衰竭等

54阿奇霉素减少BOS的发生率53整理ppt阿奇霉素减少BOS的发生率阿奇霉素改善移植后肺功能阿奇霉素减轻气道炎症阿奇霉素安慰剂VosRetal.EurRespirJ2011:16454整理ppt56出院后随访血清CRP（mg/L）阿奇霉素减轻局部和全身炎症

19.4+/-3.7%

14.0+/-3.59.4+/-1.9% 6.7+/-1.4p=0.028p=0.016

出院后随访BALNeu%VosRetal.EurRespirJ2011:16455整理ppt57Giamarellos-BourboulisEJetal.ClinInfecD