小柴胡汤在美国的临床应用与研究

小柴胡汤在美国的临床应用与研究

日本和中国的传统药物在国际市场上发挥着重要作用，是中国的强大对手。小柴胡汤在日本和中国特别有特殊作用。这是中国传统方剂中使用最多的方剂，也是慢性肝脏疾病的首选处方。1997年,日本本草制药公司启动了该药进入美国市场的申报工作,2002年2月,FDA同意小柴胡汤(Sho-Saiko-To,以下简称SST,国际上又称H09)在美国直接开展II期临床试验。本文对SST在日本的使用,研究及目前在FDA的临床进展情况进行了研究分析,希望能对我国中药进入美国市场提供一些借鉴和参考。一、日本汉政药的研究汉方药是中国传统医药学的组成部分,其使用可追溯到中国汉朝的古代医学典籍为基础的治疗体系,1976年日本厚生省确定了汉方药医疗保险制度汉方药随之迅猛发展,并在1992年达到鼎盛。目前在日本,有75%的医生使用传统汉方药,几乎所有药店都以处方药方式销售汉方药,也可从受过专门培训的药师那里得到。有文献报道目前汉方药在国际植物药市场的覆盖率达到80%,远超过我国中药在国际市场的市场份额。日本汉方药的基础研究比较细致,产品质量标准化,外观精美,服用剂量少,大多是高技术高附加值的产品。与西方植物药相比,汉方药也有所不同,西方植物药通常使用单味药草或其标准提取物,而汉方药则为多种药草混合物,且按古代配方配制和在混合后提取,混合后提取的药物被认为疗效高于每种药草单独提取。在研发方面,日本汉方药制药企业对研发高度重视,企业大都有自己的技术研究和开发中心,目前日本有3万多名研究人员专门从事汉方药物的研究,有十多所汉方医学专业研究机构,还有44所药科大学或医科大学的药学部也都建立了专门的生药研究部门,同时政府每年为汉方医药研究提供约1.7亿日元的研究资金。在生产方面,日本将现代农业栽培技术移植到药用植物栽培上,并注意药材有效成分的检测追踪,尽量不使用化肥和农药,确保生药的质量。对于栽培难度的产品,政府都予以相应的扶持。汉方药各种剂型的生产全部实现机械化和自动化,并应用先进的工艺技术如固液分离技术,真空包装技术等。生产过程严格按照GMP(药品生产质量管理规范)要求进行,同时拥有GSP(药品经营质量管理规范),PMS(市场信息反馈体系)等多项管理制度,形成了一套完整的管理体系。使得日本的汉方药生产和质量控制达到了世界先进水平,为进入美国市场提供了前提条件。二、日本对sst的使用历史和现代研究1.小柴胡汤的临床使用SST出自中国至今约1800年前的《伤寒论》一书,由柴胡、黄芩、人参、半夏、甘草、生姜、大枣等七味药组成,其主要活性成分见表1。SST历来是日本汉方医疗中最为泛用的处方之一,可用于肝脏、呼吸系统、消化系统等中医所包括的少阳病症,但应用最多的还是慢性肝病的治疗。1990年日本厚生省宣布对小柴胡汤应用现代医学药学的再评价方法进行研究,以确认其安全性和有效性。经过大量研究,1994年厚生省对SST改善肝病患者肝功能之功效予以认可,于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典,成为日本现代国家药典中第一号被认可的中药与汉方制剂,国民健康保险也同意使用者报销费用,在过去十余年间,日本已有超过150万患者服用过小柴胡汤。1995年日本仅单种小柴胡汤制剂的年销额,就超过当时日本医疗保险范围内147种汉方制剂总销售额的1/4以上。2.sst的临床作用在过去几十年中,SST已经成为日本研究最为广泛的汉方制剂,日本学者在体外和体内水平上,对它抗炎、抗纤维化和对于慢性肝病的作用机制进行了大量研究,表明其具有降低天冬氨酸转氨酶(ALT)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平、促进肝细胞再生、使血清和肝中过氧化脂质显著下降等能力,并能够诱导干扰素的产生和提高HBeAg转阴率,对脂肪肝和实验性肝损伤具有防护和抑制作用;同时具有抑制肝硬化、免疫、抗癌等多种作用。另一方面,通过大量的临床试验也证实SST对乙型、丙型肝炎患者能显著的改善其临床症状和体症,同时具有改善肝纤维化人促进肝脏再生的作用,并可促进肿瘤坏死因子的生成,降低肝硬化患者肝细胞癌的发生率。在不良反应方面,小柴胡汤在中国和日本已经被使用了千百年,未见学者报道它有严重毒副作用。然而,1996年3月,日本媒体爆出在1994~1996年2年间,有74名慢性肝炎患者因“小柴胡汤副作用”而导致间质性肺炎,其中更有10例死亡的消息,引起了日本国内医学界的高度重视。有关专家从流行病学调查等方面对SST引起间质性肺炎的问题进行深入研究后发现:对服用SST的患者,通过对间质性肺炎的临床特征进行早期诊断和发现,其病情完全可以在变态反应期得到控制的,并且SST严重副作用出现率极低,大大低于抗干扰素的副作用发生率。为此,1992年,日本厚生省规定所有的小柴胡汤制剂在产品上都要加一条警示语,规定正在接受干扰素治疗的患者、并发肝硬化和肝癌的患者以及慢性肝功能失常、同时血小板计数等于或低于100,000/mm3的患者,禁用小柴胡汤,以防止其潜在的副作用,1994年经过修订后,又增加了不得与干扰素联用的禁忌。3.美国的研究工作SST的国际化研究始于1997年,SST的生产商日本本草制药公司(HonsoPharmaceuticalCo.,Ltd.,Nagoya,Japan)把目光瞄住了美国,申报美国的研究工作也相应启动。2002年以来,公司已累计在美国开展了SST针对慢性肝病和肝细胞癌的3项II期临床研究:(1)纳入和疗效评价标准在美国纽约史隆—凯特林(MemorialSloan-Kettering,MSKCC)癌症中心开展,预计纳入80个病人接受为期两年的治疗,然后进行一年的随访,为无对照的开放性临床试验,终点评价标准为患者中期和末期生存率,辅助性评价标准包括肝功、α-胎盘球蛋白和无干扰素治疗的患者生存率,并与治疗前的病史资料进行比较。由于未公开的原因,病人招募难以进行,在纳入4例患者以后,该研究于2002年被迫终止。(2)耐药谱检测结果在美国MSKCC开展,为未对照的开放性临床试验,计划纳入31例干扰素抵抗的患者,临床研究持续时间为52周。2005年10月10日,临床实验小组公布了针对15个患者的初步试验结果,结果表明SST显示出良好的疗效且无严重不良反应发生。15例患者中,有11例的谷丙转氨酶(ALT)降低,10例的谷草转氨酶(AST)降低,这也与最近日本的最新研究是一致的。在10例已得到检测的患者中,有5例病毒载量明显降低,显示SST具有明显的抗病毒作用,但其结果还需进一步研究得以证实。在已经纳入的21名研究病例中,无明显不良反应发生。(3)针对由于丙型肝炎引起的肝硬化的研究。在美国加州大学圣地亚哥分校(UniversityofCaliforniaatSanDiego,USCD)开展,为随机、双盲和安慰剂对照试验,计划纳入40例病人,分为治疗组(20例)和安慰剂组(20例),采用患者的病史对照等结果作为疗效观察和评价指标。试验预计持续52周。研究于2006年开展,迄今为止,该项研究结果仍未公开。三、小柴胡汤的美国之路对进入中国的中药市场具有重要的启发1.临床研究方面多年以来,作为传统的中药制剂,小柴胡汤在中国和日本的研究是非常系统和深入的,在实验室研究方面,日本的研究人员已经应用多种新技术,从化学成分、药理学、毒理学、免疫学等多个领域对小柴胡汤加以研究,所取得的结果从现代科学的角度阐述了该制剂的科学性、合理性。一直在日本国内外进行和完成的数十项临床研究,也是从临床应用的角度进一步验证产品的安全性和疗效(见表2)。另一方面,小柴胡汤也在积累了诸多的学术科研成果,除了有日本学者发表的大量日文文献外,还有100多篇英文文献在国际医学界得到发表,内容涉及小柴胡汤对于慢性抗炎、抗纤维化和肝癌治疗的基础和临床研究,。2003年的美国《科学》杂志就发表文章赞扬了包括小柴胡汤在内的几种中草药制剂,称赞它们对于常规的西医疗法不能有效或缓解的部分疾病,仍可奏效。这些相关的评述文献均有助于国际医学界更多地了解、熟悉和接受小柴胡汤。在国内,我们也有许多非常优秀的中药品种,它们有悠久的临床使用历史,有良好的安全性和疗效,但绝大多数品种只限于产品申报上市前的研究,基础研究不足,企业无长远的国际化考虑,产品缺乏从基础和临床角度进行的科学系统的上市后再研究,以进一步深入探讨和确证产品的疗效、安全性和作用机制。相应地,也没有形成大量的学术性成果问世,而日本对小柴胡汤的这些做法非常值得我们借鉴。2.对小柴胡汤间质性肺炎发生的认识在日本,汉方药的研究是按西药的苛刻标准和模式进行的,这种中药西化的做法,把汉方药带入了国际市场,启发了我们对其国际化的思路,并对汉方药的发展产生了很大影响。然而在小柴胡汤引发间质性肺炎被曝光后,这种做法在中国国内引起热烈争论,有专家认为:从现代西医的立场与方法出发,常常难以阐明中药制剂的疗效和作用机理。中药的现代研究离不开中医理论的指导,这种论争由来已久。我们姑且不论谁是谁非,但日本对汉方药的全程质量控制还是非常值得我们学习的,他们在药用植物的种植、提取、生产质量控制、过程的自动化和标准化、制剂标准的研究等各个环节均非常重视,当然它同时也让我们意识到:我们必须在坚持中药科学内涵的基础上,来推进中药的标准化生产。3.国际主流医药市场研究的未来突破路径自2005年起,SST授权在美国市场作为饮食补充剂销售,由于消费者对颗粒剂型的接受程度和依从性较差,故本草制药公司其后将该产品开发成为胶囊剂型(商品名新定为“HepZone”)。SST首先在日本进行提取和生产,然后在美国包装成为胶囊剂型销售,这一改变目的在于更加适应美国市场的需要。根据有关资料,截止2005年6月,在美国FDA已经批准的242项植物药IND申请中,SST是世界上为数不多的、一直在美国积极开展临床研究的植物药品种之一。囿于公开发表文献的限制,我们无法得知小柴胡汤申报美国的更多信息,不过从SST在1997年开始在美的申报以来,从它坎坷的美国临床研究之路也可以看出,无论是汉方药还是中药,走向国际主流医药市场的研究都不是一帆风顺的,但这也并不等于成功就是遥遥无期,如果说世界上的第一个植物药Veregen(2006年在美国的申报上市让我