遗传代谢病常见溶酶体贮积症的诊断和治疗

遗传代谢病——

常见溶酶体贮积症的诊断和治疗

背景

遗传代谢病（inbornerrormetablism，IEM）蛋白质、脂类及碳水化合物代谢或能量生成（氧化磷酸化）的酶缺陷导致代谢产物和能量供应不足、底物或中间毒性代谢物质贮积而引起器官功能障碍，包括脂肪酸、有机酸、氨基酸、糖代谢异常及线粒体和溶酶体病。发病率：1:500-1500,单个病种发病率低，整体发病率高。临床尤其ICU常可遇到因应急（感染）诱发的失代偿急性发作的IEM患者，致死率和致残率高，容易引起医疗纠纷。需要儿科医生能够快速检查、及时识别和急诊处理，以提高IEM抢救成功率和患者的长期愈后。内容遗传代谢(IEM)疾病的概念及分类常见遗传代谢疾病溶酶体贮积病(LSD)的概念和分类常见溶酶体疾病实验室诊断治疗

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvinceIEM的病理生理Garrod's的理论ABc产物缺乏

底物过多D毒性代谢物增多

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince遗传代谢(IEM)疾病分类

氨基酸代谢异常：苯丙酮尿症、枫糖尿病、酪氨酸血症、同型胱氨酸尿症、非酮性高甘氨酸血症有机代谢异常：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症、多种羧化酶缺乏症等脂肪酸β氧化异常：短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱转运障碍等尿素循环障碍等：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症等糖代谢病：糖原累积病、半乳糖血症等溶酶体贮积症：粘多糖病、戈谢病、尼曼匹克病等。糖基化病神经递质代谢障碍：维生素B6反应性癫痫、叶酸反应性癫痫

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从治疗角度-IEM分类1、可导致急性中毒的IEM

多数有针对性的急诊和慢性期治疗氨基酸代谢障碍：枫糖尿病、酪氨酸血症；有机酸血症：MMA、PA、IVA、GA；尿素循环障碍：可引起血氨明显增高的疾病；糖不耐受：乳糖/果糖不耐受；长链脂肪酸代谢障碍2、能量代谢障碍导致空腹耐受降低的疾病多数有针对性的急诊和慢性治疗糖原代谢：GSD；脂肪酸氧化障碍；酮体生成和分解障碍3、神经递质代谢异常部分可治疗非酮性高甘酸血症；氨基丁酸代谢障碍；维生素B6和叶酸反应性癫痫；GLU-1缺陷4、大分子代谢障碍很少能治疗溶酶体病；过氧化物酶缺陷；糖基化病；肌酐合成障碍；嘌呤代谢障碍5、线粒体能量代谢障碍多数只能支持治疗

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江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince病史的切入点父母近亲婚配、有先证者不明原因新生儿死亡或婴儿猝死，同胞兄妹有代谢性疾病或不能解释的发育迟缓母亲孕期有HELP（溶血、肝酶升高、血小板降低）-见于LCHZD、IEM常在生后1-2天由于毒性代谢物尚未蓄积到一定程度而不发病，而在蛋白质负荷后开始发病（MSUD、有机酸血症、酪氨酸血症、半乳糖血症）发病年龄：OTCD男性新生儿、VLCAD新生儿型、有机酸血症新生儿型、MSUD新生儿型；婴儿型；成人型起始症状常常非特异：喂养困难、苍白、呕吐、反应差、昏睡、甚至抽搐，新生儿期类似于败血症的表现病情进展特点：无症状-拒食或呕吐-嗜睡、昏迷、抽搐多系统受累：神经、肝脏、心脏、生长发育等

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince症状和体征切入点脑病：嗜睡、呕吐、肌张力异常、激惹、昏迷、癫痫肝病：肝大、黄疸、易饥、腹水心肌：心肌病（肥大或扩张、心率异常），肌无力特殊面容：毛发、气味、面部特征

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince1中毒（有机酸、MSUD、氨基酸代谢、高甘氨酸）空腹耐量降低（GSD、GLU1）

脑病：呕吐、激惹、嗜睡、肌张力异常、昏迷、无法解释的癫痫能量代谢障碍（线粒体病、脂肪酸）神经递质（GABA、VitB6、叶酸反应性EP）

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince1空腹耐量降低（GSD）、半乳糖血症、果糖不耐受中毒（酪氨酸血症、尿素循环障碍、胆汁淤积）

肝病：肝大、黄疸、易饥、腹水、肝衰能量代谢障碍(线粒体病)感染等继发性

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince2中毒（脂肪酸代谢）大分子蓄积（pompe)

心脏：心肌病或心率紊乱能量代谢障碍（线粒体病、脂肪酸GSDIII）感染等继发性

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特殊面容和气味MMA:苍白、营养不良、可伴有口角肛周溃烂MUSD：焦糖味、苍白、头发黄异戊酸血症：苍白、汗脚味多种羧化酶和生物酶缺乏:毛发少、皮疹、尤口、眼、肛、GSDIA:娃娃脸伴面部血丝，发枯而稀，肝平脐Citrin缺乏症：胖圆脸、黄疸MPS:皮糙唇厚、浓眉、鼻宽头大Pompe、脂肪酸氧化障碍：低张力面容、松软力线粒体病：多毛、矮小、耳聋、白内障半乳糖血症：白内障、黄疸

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可疑IEM的实验室检查基础代谢性检查（15分钟内）血氨、血糖、乳酸、血气、尿酮体血常规、电解质、ALT、AST、CK、尿素氮、肌酐、尿酸、凝血常规二线检查血串联质谱、尿气象质谱如果有高氨血症或者明显酮症，要求代谢实验室快出报告注意：血氨：新生儿大于200uM有意义；新生儿后：正常大于100uM有意义阴离子间隙：有机酸、酮体和乳酸（小于2.0?）可致升高三线检查

血丙酮酸、CSF乳酸和丙酮酸、CSF/血的甘氨酸比值、糖基化蛋白等点聚焦电泳、极长链脂肪酸、白细胞、肌肉等酶活性、DNA、皮肤肌肉活检

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IEM基础实验室检查特点疾病血氨血糖乳酸PH酮体其他尿素循环明显升高正常正常升高正常障碍有机酸轻中度升高正常或降低升高明显降低明显升高血症MSUD正常正常正常正常正常GSD正常明显降低明显升高

可降低正常或升高

血脂和尿酸升高脂肪酸氧化障碍轻度升高明显降低轻度升高可降低无CK升高线粒体正常正常或升高明显升高降低正常病

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阴离子间隙升高的代谢性酸中毒初步试验室检查乳酸升高男，中性粒细胞减少低胆固醇3羟基戊烯二酸尿升高Barth综合征先天性白内障运动诱发高乳酸血症线粒体病乳酸、丙酮酸乳酸/丙酮酸<25:1OGTT异常丙酮酸脱氢酶缺乏症正常乳酸/丙酮酸>25:1持续升高心急骨骼肌活检/线粒体呼吸链酶活性测定/基因突变检测暂时升高灌注不良/缺血乳酸、酮体明显肝大、低血糖、矮小、肌无力糖原累积病I、III型酮体正常或升高其他有机酸升高串联质朴气相质谱有机酸代谢障碍低酮体脂肪酸升高脂肪酸代谢障碍

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1低血糖其他实验室检查酮体正常或降低脂肪酸降低高胰岛素血症胰岛素降低脂肪酸升高空腹过久低血糖脂肪代谢紊乱酮体升高尿有机酸分析非特异性正常儿急性病乳酸升高丙酸血症甲级丙二酸高血脂、尿酸和高乳酸餐后2h低血糖等要考虑GSD

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1脑病急性其它实验室检查头颅MRI低血糖代酸非特异性改变或正常肌肉活检异常正常发病时重复检查头颅MRI异常慢性无可识别的症状线粒体脑病的临床特点面部特殊线粒体脑病评估面容特殊器官肿大骨骼发育不良、角膜混浊其它溶酶体病粘多糖病MERRF(肌阵挛或破碎红纤维综合征)MELAS（肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）Keans-Sayre（眼外肌麻痹睑下垂肌无力）Leigh(脑干、丘脑、基底核、小脑等病变)

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江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince溶酶体贮积症

(Lysosomalstoragedisease,LSD)3溶酶体一种细胞器，含50多种酸性水解酶，细胞的“细化系统”可消化和降解各种生物大分子：核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等

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Pompe病是第一个发现的疾病（1932年）引起糖原贮积溶酶体贮积病概念在60年代建立，70～80年代开始建立溶酶体酶的活性测定90年开始戈谢病的酶替代治疗，改善病人症状克隆溶酶体病基因，应用分子技术进行基因诊断2000年后其他LSD的酶替代治疗

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince溶酶体贮积症（LSD）是一组遗传性代谢疾病，是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷，导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，引起细胞组织器官功能的障碍。可导致多种系统的病变，也可仅限于神经系统，自出生至成年期均可发病。临床表现变异大，病情呈进行性加重。患病率:在活产婴儿中达1/7700LSD目前已发现约50种分类：—神经鞘脂贮积症—GD、NPD、法布雷病等—黏多糖贮积症(MPS)—MPSI、MPSII等—糖脂质贮积症—庞贝病等LSD分类X连锁遗传—黏多糖贮积症II型—法布雷病—Danon病其余为常染色体隐性遗传

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince-----------临床高危筛查-----------有以下临床特点时要考虑这类疾病：1、面容特殊、骨骼异常、肝脾肿大等贮积性疾病的体征2、发育延迟，共济失调、惊厥、无力等神经肌肉症状3、进行性智力、运动倒退，脑白质营养不良、眼底樱桃红斑等4、不能解释的肢体疼痛及骨痛等5、症状呈进行性发展

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince我国主要对面容粗陋、骨骼畸形、伴或不伴智力落后的一组黏多糖贮积病认识稍多。表现为肥厚型心肌病的Pompe病罕有诊断，Fabry病的报道多以成人为主，戈谢病罕见，但有治疗。其他疾病类型鲜有报道。近年，以往认为罕见、疑难、不治之症的遗传代谢病的防治逐步取得了进展

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince已知的溶酶体贮积病有50余种粘多糖贮积病：Ⅰ、Ⅱ、ⅢA-D、ⅣA-B、Ⅵ、Ⅶ鞘脂贮积病：戈谢病、尼曼-皮克病A/B型、异染性脑白质营养不良、Fabry、Krabbe、多种芳香化酶缺乏症、GM1、GM2、半乳糖酸唾液酸贮积症寡糖贮积病：甘露糖贮积病、岩藻糖贮积病粘脂病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ脂质贮积病：尼曼-皮克病C型，Wolman病，神经元脂褐质贮积病溶酶体转运障碍导致的疾病：胱氨酸贮积病、Danon病糖原累积病Ⅱ型Pompedisease(庞贝氏病)溶酶体贮积病分类

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江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince1、包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ型和Ⅸ型2、MPS除了Ⅱ型是X-连锁隐性遗传外，其他型均是常染色体隐性遗传3、少量女性Ⅱ型粘多糖贮积病报道4、临床疑是粘多糖病的指征包括：矮小，特殊面容，骨骼畸形，肝脾肿大，智力落后，关节僵硬或松弛5、粘多糖贮积病虽然有肝脾增大，但肝功能各项检察都正常，也没有脾亢表现6、背部、臀部颜色深的大片状蒙古斑高度提示粘多糖贮积病7、临床表现对分型有一定的指示作用，确诊依靠外周血酶活性检测8、x线、MRI影像特征:爪形手、椎体前缘变尖，呈舌状突,髋外翻,鸡胸，肋骨前部飘带样增宽,头颅蝶鞍增宽，似横置的小提琴状，即“J'型，粘多糖贮积病

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince按病情的严重程度分为轻、中、重3个亚型：Hurler综合征：即MPS-IH型；Scheie综合征：即MPS-IS型；Hurler-Sheie综合征,其改变介于前两型之间。Hurler即经典型,A-L-Id酶缺陷，症状最严重，预后也最差表现为粗糙面容，智力落后，手指粗短，关节僵硬，肝脾肿大，脐疝，腹股沟疝，脊柱后凸角膜浑浊X线片骨骼异常，心脏超声异常（主要累及瓣膜）尿粘多糖筛查阳性，电泳可发现DS条带外周血白细胞α-L-艾杜糖酶活性低(正常范围40-160)，白细胞及骨髓细胞中可发现异染性颗粒(ReⅢy小体)，MPSⅠ型

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince最常见，具有不同程度的智力落后为x连锁隐形遗传，有家族史，母系方面有类似症状的患者，MPSⅡ型的诊断不是一个人，而是一个家系遗传咨询，患者的姐妹，以及患者母亲的姐妹，有可能是携带者，需要做基因诊断；携带者孕育需要做产前诊断。典型患者男性，特殊面容，关节僵硬，爪型手，肝脾增大角膜清骨骼，心脏超声异常（主要影响瓣膜）尿粘多糖筛查阳性，电泳有DS条带外周血白细胞艾杜糖醛酸硫酸酯酶活性低MPSⅡ型（Huntersyndrome）

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince分为4个亚型，分别是硫酸肝素代谢过程中4种不同的酶缺乏导致主要特征：有一段时间发育正常（3岁以前）,然后智力发育停止，倒退；毛发多骨骼受累不明显，X线表现轻微，可有颅底变厚，椎体呈卵圆形就诊主诉：体检发现肝大（疾病早期），智力落后（后期）身高正常尿中有硫酸类肝素MPSⅢ型

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince胸阔畸形，鸡胸或者漏斗胸，肝脾增大不明显,面部特征不明显X线：胸腰段椎体普遍变扁，横径和前后径增大，椎体前方中部舌状向前突出特征表现，股骨头骨骺小，股骨颈变短增宽，胫骨骨干粗短，腕骨骨化中心出现延迟智力正常2／3的患儿有明显腕关节松弛尿粘多糖筛查定性为阴性或弱阳性，尿粘多糖电泳为CS区带，无DS区带外周血白细胞半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶的活性低MPSⅣa

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvinceMPSⅥ经典型粗陋面容，关节僵硬，肝脾增大，骨骼畸形智力正常角膜浑浊确诊依据：外周血白细胞芳香基硫脂酶B活性低尿中有硫酸软骨素BMPSⅥ轻型（缓慢进展型）容易误诊颜面无明显异常，身高正常范围内脑组织，角膜无累及主要累及的器官骨骼（髋关节，脊柱）由于身高正常，脊柱无弯曲，不拍脊柱的侧位片发现不了脊柱椎体的形态异常

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince黏多糖病

快速进展型：1岁面部粗陋还不显著，逐渐出现巨头、骨骼异常、爪型手、肝脏肿大等

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TypeII78TypeII20TypeIVa20ChinadataMPStypeIVwas32.6%amongtheMPSsubtypesTypeVI6

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince1882年由法国人Gaucher首次报道戈谢病是溶酶体贮积病中最常见的疾病之一，为葡萄糖脑苷脂酶（GC)缺陷所致，导致残疾，缩短寿命，影响生存质量常染色体隐性遗传，基因定位于染色体1q21，我国常见的突变等位基因为L444P，占突变基因的33．0％，其他较常见的突变为F2131、N188S、V375L和M416V分型：I型，无神经病变型，最常见，可见于任何年龄；II型，急性神经病变型，婴儿期发病，急性神经系统损害，2岁前死亡；Ⅲ型，亚急性神经病变型，发病晚，病程进展

酸性葡萄糖脑苷脂酶活性下降临床表现肝脾增大、贫血、血小板减少、骨痛、骨折、神经系统症状戈谢病

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince戈谢病急性神经病变型在婴儿期发病，有迅速进展的癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后亚急性神经病变型早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统表现，病情进展缓慢，常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、癫痫、肌阵挛、智力落后等诊断：酶活性、基因测序

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince39尼曼匹克病A/B型由德国儿科医生尼曼于1914年首先报道分型:：Ａ型急性神经型（婴儿型）、Ｂ型慢性非神经型（内脏型）、Ｃ型慢性神经型（幼年型）、Ｄ型Ｎova.scotia型、Ｅ型成年非神经型,A型多见诊断依据：①肝脾大；②有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑；③外周围血淋巴细胞和单核细胞质有空泡；④骨髓可找到泡沫细胞；⑤肺部X线示粟粒样或网状浸润；⑥可行神经鞘磷脂酶活性测定，神经鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴结活栓证实，基因可确诊临床表现：脾大为主、可伴有腹泻实验室检查：肝功能GPT,GST轻度升高（未发生感染的情况下）、甘油三酯轻度升高骨穿发现尼曼匹克病细胞不是确诊

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince又称为脑硫脂沉积病，常染色体隐性遗传，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良有2个基因异常导致此病，大部分患儿是基因芳香基硫酸脂酶A缺乏，少部分患儿该酶的激活蛋白有缺陷根据发病年龄可分为经典型（婴幼儿型），青少年型及成人型临床疑是异染性脑白质营养不良的指征：神经系统表现，进行性运动和智力倒退，精神障碍，特殊的MRI表现（脑室旁白质变化）异染性脑白质营养不良(MLD)脑室周围白质大片融合的对称性的，豹斑样T2高信号病变常累及胼胝体、内囊和皮质脊髓束后期可出现皮质-皮质下萎缩

江西省儿童医院内分泌遗传代谢科DepartmentofGeneticMetabolicandEndocrinology,Children’sHospitalofJiangXiProvince庞贝病（Pompedisease）又称糖原累积病II型，是一种进展性的、常常是致死性的溶酶体贮积病，酸性α-葡糖苷酶（acid-α-glucosidase，GAA）活性显著降低，糖原降解障碍，继而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞及脏器功能损害，引起一系列的临床表现常染色体隐性遗传，是唯一属于溶酶体贮积病的糖原累积病中国台湾新生儿筛查结果提示婴儿型发病率为1/40000-50000分型：婴儿早发型：出生后起病，喂养困难，运动发育延迟，肌无力及典型心电图改变的心脏疾病迟发型：四肢近端肌无力，呼吸功能不全，但较少累及心血管系统

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