《药理学》 第3章 药物效应动力学

第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物的作用与药理效应作用（action）初始作用效应（effect）生理生化功能改变药物效应的分析1.基本类型

兴奋（stimulation）

抑制（inhibition）

2.作用方式直接作用（directaction）

间接作用（indirectaction）

局部作用（localaction）

吸收作用（absorptiveaction）

3.选择性(selectivity)

药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其它组织或器官无作用。药物并非对机体的各种功能产生影响或产生同样强度的影响，有些药物只影响少数或某种功能。结构特异性剂量的特异性药物分类的基础二、治疗效果治疗作用（therapeuticeffect）

指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。

对因治疗（etiologicaltreatment）

对症治疗(symptomatictreatment)

补充疗法（supplementtherapy）三、不良反应（adversedrugreaction,ADR）

是指那些不符合药物治疗目的，并给病人带来痛楚或危害的反应。是指用药目的在于消除原发致病因子的治疗。用药目的在于改善疾病症状的治疗。

又称替代疗法（replacementtherapy）体内营养或代谢物质不足给予补充。不良反应副作用(sidereaction)

毒性反应（toxicreaction）

后遗效应（aftereffect）停药反应（withdrawalreaction）变态反应（allergicreaction）特异质反应（idiosyncraticreaction）继发反应（secondaryreaction）依赖性（dependence）

不良反应副作用(sidereaction)：在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用.毒性反应（toxicreaction）:由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。

acutetoxicity

（急性毒性）chronictoxicity

（慢性毒性）Carcinogenesis（致癌）Teratogenesis（致畸）Mutagenesis（致突变）不良反应后遗效应（aftereffect）：停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应（withdrawalreaction）：指病人长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶化的现象。变态反应（allergicreaction）：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。不良反应特异质反应（idiosyncraticreaction）：是指少数病人由于遗传因素对某些药物的反应性发生了改变，表现对药物的反应特别敏感，或出现了与正常人不同性质的改变。继发反应（secondaryreaction）：是继发于药物治疗作用之后的不良反应。不良反应依赖性（dependence）可分为：生理依赖性(physicaldependence)精神依赖性(psychologicdependence)戒断综合征（withdrawalsyndrome）第二节药物的剂量与效应关系量-效关系（dose-effectrelationship）

指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。药理效应按性质分为量反应和质反应。量反应（gradedresponse）

效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线即为量-效曲线（dose-effectcurve）。

量-效曲线（Dose-effectcurve）量反应与量反应曲线(1)斜率(2)最小有效量（阈剂量）(3)Emax

(efficacy，效能)(4)效价强度（Potency）(5)半数有效量（ED50）(6)个体差异(Individualvariability)Emax2.质反应及其量效曲线质反应

在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。半数有效量（50%effectivedose，ED50）

能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量。半数致死量（50%lethaldose，LD50）

能使实验动物死亡一半的剂量。质反应与质反应曲线

药物安全性评价指标（1）半数有效量（50％effectivedosage,ED50）（2）半数致死量（50%lethaldosage,LD50）（3）治疗指数（therapeauticindex,TI）TI=LD50/ED50

用它来估计药物的安全性，数值越大越安全。（4）安全范围（marginofsafety）LD5

～ED95（5）安全系数(safetyindex,SI)SI=LD5/ED95（6）可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

左：量反应的量效曲线右：质反应的量效曲线ED为药效的S型曲线LD为毒理的S型曲线CSF为可靠安全系数

CSF=LD1/ED99ESF为实效安全系数

ESF=LD5/ED80SI为安全系数

SI=LD5/ED95TI为治疗指数TI=LD50/ED500%50%100%EDLDCSFSIESFTIlogD

第三节药物与受体

药物作用机制（mechanismofaction）一、改变细胞周围环境的理化性质二、补充机体所缺乏的各种物质三、对神经递质、介质或激素的影响四、作用于一定的靶点1.药物与受体的相互作用2.影响离子通道3.与酶的相互作用4.影响载体分子五、基因治疗六、受体一、受体研究的由来二、受体的概念和特性

受体是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。内源性活性物质外源性活性物质与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand)，受体均有相应的内源性配体。

受体特性：灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）亲和性（affinity）竞争性（competition）三、受体与药物相互的作用1、药物与受体结合后效应的产生及其学说占领学说（Occupationtheory）速率学说（Ratetheory）二态模型理论（Twomodeltheory）2、药物与受体的结合亲和力（affinity）三、受体与药物相互的作用DRD+RE•••K1K2EEmax[D][D]KD＋[DR][RT]100%时，达Emax[D]>>KD，[DR][RT][DR][RT]50%，[D]KD3、受体与药物相互的作用占领学说（occupationtheory）

1.内在活性（intrinsicactivity）反应效能，以α表示，α=1α=0无内在活性

α=<1

2.亲和力（affinity）解离常数（KD，引起最大效应一半的药物剂量）的倒数（1/KD）。3.亲和力指数（pD2）解离常数的负对数，即pD2=-logKD

pD2值越大，药物的亲和力越大。EEmax[DR][Rr]α50logCE(%)cbpD2aa、b、c三药与受体的亲和力相等，内在活性不等a>b>cX、Y、Z三药的内在活性（Emax）相等

与受体的亲和力不等，X>Y>Z50logC100E(%)xyzKDxKDYKDZ10-310-210-1C四、作用于受体的药物分类1、激动药（agonist）2、拮抗药（antagonist）

激动药（agonist）既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动药又分为:

完全激动药(fullagonist)有较强的亲和力和较强的内在活性（α=1）。

部分激动药(partialagonist)有较强的亲和力，但内在活性不强（α<1）,即表现部分阻断作用。LogC(A)E(%)LogC

(B)E(%)050100050100

激动药及部分激动药相互作用图

（A）为激动药对部分激动药量效曲线的影响(虚线为部分激动药量效曲线

)（B）为部分激动药对激动药量效曲线的影响(虚线为激动药量效曲线

)拮抗药(antagonist)

有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为：非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)

竞争性拮抗药(competitiveantagonists)

半拮抗浓度[A]2是指在拮抗药的这一浓度下，可使激动药在2倍浓度时只产生原来（未加拮抗药前）的作用强度。

拮抗指数pA2表示竞争性拮抗药的作用强弱,pA2值越大，拮抗作用越强。

pA2=-log[A]2logCElogCE竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）AB五、受体类型

1.G-蛋白耦联受体2.离子通道耦联受体3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体离子通道偶联型受体六、细胞内信号转导1、环磷腺苷（cAMP）2、环磷鸟苷（cGMP）3、肌醇磷脂（phos