干扰素的作用和副作用

干扰素(IFN)有a-IFN、P-IFN和y-IFN三种，分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生，以幽干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2,5’寡腺苷合成酶(2,5’AS)的产生，然后2,5’AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对B细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用，如干扰素浓度高时有明显抑制抗体反应，临床应用大剂量IFN-a治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。干扰素对效应细胞的作用，它可以增加组织相容抗原-I(HLA-l)的表达，这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实Y-干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用，而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生y-IFN，故IL-2与y-IFN在功能上有密切联系和协调作用。应用干扰素治疗慢性乙型肝炎目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg，并诱导血清中HBeAg转化为抗-HBe，肝细胞核内HBcAg使其消失，肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从30%〜60%不等。通过近几年来作者应用干扰素的经验，选择以下情况的慢性乙肝病人应用干扰素治疗有较好的治疗反应：治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力有持续升高者；治疗前血清HBeAg的P/N值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(V100pg/ml=者；有明确急性发病史，病情较短者；应用干扰素剂量宜大(300万〜600万单位，隔日皮下或肌肉注射1次，即3〜6Mu/隔日，疗程宜长，一般6〜12个月为一疗程；肝脏病理有活动性炎症病变9如有碎屑样坏死)者疗效佳；无重叠感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等)；无HIV感染或免疫抑制治疗者；肝组织内含铁量低者；治疗期间血清中无干扰素中和抗体产生者；女性患者疗效比男性为佳。干扰素对慢性乙肝的疗效较已肯定，近期Marracher综合文献应用a2b干扰治疗440例慢性乙肝的结果，治疗HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的阴性率分别为51%〜66.49%、49%〜72%及2.5%，抗HBe阳性率为44%〜62%。治疗3〜6月，肝组织学改善占24%〜60%。a-干扰素对慢性丙型肝炎的治疗，在不同剂量和用药时间长短以及病情或病毒基因的差异与干扰素的疗效有很大区别。与a-干扰素治疗疗效有关因素有以下几方面：(1)病程短，早期用a-干扰素治疗者；(2)HCV-RNA水平低者;应用a-干扰素剂量大(4.5Mu〜6Mu或10Mu/d〜qod)治疗疗程＞6个月，长者可达1年或更长；HCV基因III的病人；用药后ALT在2个月后能持续正常者的慢性丙肝病人往往能取得良好的疗效。干扰素(IFN)：干扰素是在病毒感染后机体细胞产生的一种抗病毒的糖蛋白，是广谱抗病毒物质，能抑制多种dna病毒的生长繁殖而不影响正常细胞的功能。目前用于治疗乙型肝炎的干扰素有两种，即人白细胞干扰素(a-干扰素)和人纤维母细胞干扰素叩-干扰素)。由于它们是通过诱导剂在体外作用于人体细胞产生，故又称为外源性干扰素。干扰素主要作用是：对病毒繁殖的抑制具有广谱性、间接性、相对种属特异性以及选择性等，可抑制病毒的繁殖；可抑制细胞分裂，对正常细胞和肿瘤细胞均有明显的抑制作用，对迅速分裂细胞的抑制作用尤为明显调节免疫作用，干扰素可通过调节细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫来调节机体的免疫功能，干扰素可通过调节k细胞和nk细胞的活性来调节人体的免疫监视功能，对免疫自稳也有一定的调节作用。下面介绍干扰素的常见副作用及处理方法：干扰素的毒副作用发生率比较高。最常见的是发热及流感样综合征，患者体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。兹将其副作用及处理方法列述于下：流感样综合征：患者发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。不论应用途径及剂量大小，患者均可有发热，一般在第一次注射后2-6小时发生，体温可升至38-40°C，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。若发热不高，可不必特殊处理，38C者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高烧者，则应给予物理降温;亦可给布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5-1枚直肠给药，体温便会很快下降。造血系统改变：抑制骨髓，降低外周血白细胞及血小板;白细胞减少通常发生于使用后数小时至数日。使用第一周，白细胞减少至40%-60%，而后趋于稳定。停药或间歇5天以上使用，白细胞可迅速恢复。主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。长期应用可导致血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少，但极少见。通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇及氨肽家等药以升高白细胞及血小板。消化系统反应：如食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。严重者应考虑减量或停药。皮肤反应：使用超过4个月者的最常见副作用是轻、中度脱发，偶有停药后更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的;还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。轻度皮疹多呈自限性，不必处理严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，少有＞0.1克/日，亦不伴有血浆蛋白的减少。其他肾脏损害虽有报道但极少见。通常无需特殊处理，嘱患者多喝开水即可。对内分泌系统的影响：11-羟皮质类固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出现糖尿，偶见高血钾、低血钙等症，还能提高血浆甘油三酯含量，但对胆固醇无影响。抗干扰素抗体的产生：部分患者治疗初期甚至未应用干扰素时即出现抗干扰素抗体，影响治疗效果。估计与个体差异有关，而与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无明显关系。此外，尚可出现嗜睡、精神错乱、周围神经感觉异常等神经、精神症状，以及对心血管、骨髓系统的影响和对生长的抑制等等。基因工程药物——a-干扰素干扰素是一种细胞因子，它是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名称为Interferon，简称IFN。干扰素是1957年英国科学家发现的。他们把灭活的流感病毒作用于小鸡细胞，结果发现这些细胞产生了一种可溶性物质，这种物质能抑制流感病毒，并且能干扰其它病毒的繁殖，因此，他们将这种物质称为“干扰素”。以后科学家们进一步发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都产生干扰素以进行防御。当机体细胞受到病毒感染时，机体细胞产生干扰素，干扰病毒复制，它是机体抗病毒感染的防御系统。a-干扰素有多种亚型，其中最大的一类亚型是a-干扰素。a-干扰素具有三大功能：抗病毒作用、抗肿瘤作用和免疫调节作用。（1）抗病毒作用：这是干扰素最重要的也是应用最广的作用。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。大量的基础和临床研究已证实，a-干扰素具有强有力的抗病毒复制作用，是迄今为止治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，是治疗丙肝的唯一有效抗病毒药物。并且对其它多种病毒感染也有效。（2）抗肿瘤作用：a-干扰素是临床上应用最广的治疗肿瘤的细胞因子。它通过直接抗肿瘤细胞增殖和调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。（3）免疫调节作用：a-干扰素通过调节机体的免疫功能，从而间接地发挥抗病毒作用和抗肿瘤作用。以往所用的干扰素是采用特定的诱生剂诱导人白细胞，经提取后制成，此为血源性干扰素。血源性干扰素容易被全血中的病毒污染，从而威胁使用者的健康;并且血源性干扰素提取纯度低，比活性低，生产成本高。这些都严重地影响了干扰素在临床上的使用价值。随着生物技术的发展，通过先进的基因工程重组技术，可以在人体外大规模生产人干扰素，这就是基因工程干扰素。基因工程仆干扰素系从人细胞中克隆出a-干扰素基因，将此基因与大肠杆菌表达载体连接物构成重组表达质粒，然后转化到大肠杆菌中，从而获得高效表达人a-干扰素蛋白的工程菌。工程菌经发酵后可收集到大量菌体，将菌体破裂，用先进的生物工程手段将a-干扰素蛋白从菌体中分离、纯化，即得到高纯度的人基因工程a-干扰素。基因工程a-干扰素与血源性干扰素相比，具有没有污染、安全性高、纯度高、比活性高、成本低、疗效确切等优点。基因工程a-干扰素的出现，是干扰素研究工作的一项重大突破，它使得a-干扰素能进入大规模的产业化生产，人们能获得大量活性高、疗效好的a-干扰素，从而使a-干扰素能够广泛应用于临床，造福于人类。目前我国市场销售的基因工程干扰素根据其来源和分子结构的不同，有a-1b,a-2a,a-2b三种亚型，其中a