有机合成化学3-基团的保护与基团的反应性转换

第三章基团的保护与基团的反应性转换

基团的保护与基团的反应性转换是指在一化合物分子中为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变的过程，待反应完成生成新化合物所采取的一种策略。反应的选择性（selectivity）是指一个反应可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成几种产物时的选择程度。反应选择性化学选择性（chemoselectivity）区域选择性（regioselectivity）立体选择性（stereoselectivity）化学选择性（chemoselectivity）：不是用保护或活化策略，反应试剂对于不同官能团或处于不同环境的相同官能团进行选择性反应。区域选择性（regioselectivity）：讨论同一官能团不同部位的反应。指当反应的取向有可能产生几个异构体时，只生成或主要生成一个产物的反应。立体选择性（stereoselectivity）：是指同一反应物在特定反应中，可能产生几种立体异构体，其中一个立体异构体占优势。立体专一性反应：是指立体化学上有差别的反应物，给出立体化学上相关的有差别的产物，即一种异构体只能给出相应的立体产物。3.1基团的保护X引入保护基的试剂稳定、来源经济且毒性较小引入的保护基不带有或不引入手性中心保护基在设定的整个反应条件下是稳定的保护基的引入或脱除，条件温和，收率近定量脱出保护后，保护基部分与产物容易分离有时还可以将保护基转换为其他官能团。保护基的基本条件呼之即来，挥之即去。切莫请神容易，送神难。需要保护的基团有-OH,C=O,-COOH,-NH2,C=C,活性C-H等。1.醇羟基的保护3.1.1羟基(—OH)的保护1)醚类衍生物(ROR’)

醇羟基的保护可将其转化为醚、混合缩醛酮或酯类；前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。a.甲醚（ROCH3）保护:

NaH/MeIor(Me)2SO4、Ag2O/MeI、CH2N2/硅胶/HBF4

优点：保护基易引入，对酸、碱、氧化剂或还原剂均很稳定。

缺点：难于脱去保护基脱保护:

浓HI

、BF3orBBr3/CH2Cl2、Me3SiI/CHCl3b.苄醚（ROBn）

保护:BnBr/NaH/cat.Bu4NI、BnBr/Ag2O/DMF脱保护：10%Pd-C氢解、钠/液氨（不影响双键）——优先保护伯醇特点：

对于多数弱酸、碱、氧化剂（PCC、PDC、Dess-Martinperiodinate,Jones

）及还原剂（LiAlH4

）都非常稳定多羟基存在时可选择性保护广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护c.三苯甲基醚（ROCPh3）

保护:

三苯基氯甲烷(TrCl)/吡啶(Py)/4-二甲胺基吡啶（DMAP）脱保护：

HCOOH-H2O、HCOOH-tBuOH、0.1MHCl/MeCN等，也可用Na/NH3(l)还原方法特点：对碱及其他亲核试剂稳定。

多羟基化合物中选择性的保护伯醇羟基d.三甲基硅醚（ROSiMe3）

优点：对催化氢化、氧化、还原反应稳定

缺点：对酸碱敏感，只能在中性条件下使用，且价格昂贵，多用于实验室合成保护:

三甲基氯化硅(TMSCl)和碱(吡啶、三乙胺、iPr2NEt、咪唑或DBU

)。脱保护：HF/CH3CN、TBFA/THF（因Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）等e.四氢吡喃醚(ROTHP)保护:

二氢吡喃/H+酸性催化剂CSA、POCl3

、PTSA、TMSI、PPTS等

脱保护：

HOAc-THF-H2O(4:2:1)/45oC、PTSA或PPTS/MeOH、酸性离子交换树脂/MeOH等酸性条件

优点：对碱、格氏试剂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。

缺点：

增加一个不对称碳，使得NMR谱的解析较复杂。缩醛酮——二醇的保护保护：用丙酮(1,2-二醇)、环己酮、苯甲醛(1,3-二醇)或其烯醇醚（2-甲氧基丙烯）等在酸（HCl、p-CH3C6H4SO3H、无水ZnCl2）催化下进行。

2)缩醛和缩酮类衍生物特点：在中性、碱性介质中较稳定。对铬酸酐/吡啶等氧化剂、氢化铝锂等还原剂及催化氢化均稳定。广泛用于甾类、甘油酯、糖类中1,2-及1,3-二羟基的保护。脱保护：稀酸（质子酸和Lewis酸）水解，rt;或加热；苄叉基可用氢解的方法除去3)酯类衍生物（ROCOR’）保护：醇与酰卤、酸酐在碱（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常用催化量DMAP(4-dimethylaminopyridine)

加速反应特点：在中性、酸性介质中较稳定。在硝化、氧化和形成酰氯时可用来保护羟基。R’=tBuCO(Piv)、PhCO、MeCO、ClCH2CO在多羟基底物上，tBuCOCl可以选择性地保护伯羟基。脱保护：可通过碱性水解除去(K2CO3,Et3N,i-Pr2NEtetal)

保护基的水解活性为：tBuCO<PhCO<MeCO<ClCH2CO

叔丁酯(Piv)需要较强的碱性体系，如KOH/MeOH。也可用金属氢化物如LiAlH4、DIBAL或KBHEt3等还原。2.酚羟基的保护应用3.1.2羰基(C=O)的保护1．形成缩醛（酮）及其对等物反应活性：醛>链状羰基>环戊酮>

,

-不饱和酮>苯基酮特点：缩醛酮一般不与碱、氧化剂、还原剂、亲核试剂作用a.形成二甲醇缩酮——R2C(OCH3)2保护：醇在酸（盐酸气、对甲苯磺酸）等催化下与酮类进行脱水。脱保护：酸性条件下水解1)形成O,O-缩醛酮b.形成环状缩醛酮——R2C(OCH2)2-3保护：1,2-乙二醇和1,3-丙二醇在酸催化下(pTsOH,CSA,PPTs）脱保护：酸性(质子酸和Lewis酸)条件下水解应用c.形成环状缩硫醛酮——R2C(SCH2)2-3保护：与缩醛酮类似，可用Lewis酸或质子酸催化缩合。——转换特点：比O,O-缩醛稳定，在酸性和碱性条件下都较稳定，且易形成。缺点:

大多数硫醇和二硫醇具有难闻的气味;

水解反应常用到重金属盐,有毒性和污染环境;

含硫化合物对Pd、Pt催化剂具有毒化作用,不利于催化还原脱保护：重金属盐如Hg(II),Ag(I)，Lewis酸及氧化法

RaneyNi可将羰基还原成亚甲基。d.形成环状氧代硫缩醛酮——O,S-acetals

O,S-缩醛的稳定性介于O,O-缩醛和S,S-缩醛之间，在酸性水溶液中，它比O,O-缩醛稳定的多；但比S,S-缩醛活泼的多，水解速度约为S,S-缩醛的104倍。

化合物分子中含有O,S-缩醛和S,S-缩醛时，在HgCl2-CaCO3作用下，O,S-缩醛被选择性的水解3.1.3羧基(—COOH)的保护羧基的保护可将其转化为酯类衍生物，常见的有转变为甲酯，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等。

由酸和醇直接制备(可逆).

酰氯或酸酐与醇的反应.

羧酸盐与卤代烷烃之间的反应.

羧酸与烯烃的反应,特别是叔丁酯的制备.

羧酸与重氮烷烃的反应.常用的酯化方法：1)甲酯（RCOOCH3）保护：传统酯化法、用TMSCl或SOCl2活化/MeOH等脱保护：LiOH、NaOH/MeOH、THF；Lewis酸AlBr3/硫醚等2)叔丁酯（RCOOt-Bu）保护：异丁烯/H+脱保护：CF3CO2H(TFA)/CH2Cl2、HOAc/iPrOH3)苄酯（RCOOBn）脱保护：Pd-C/H2苄酯和叔丁酯保护广泛用于多肽的合成中：甘氨酰丙氨酸的合成3.1.4氨基(—NH2)的保护1.N-酰基型氨基保护基1)单酰胺（RCO）保护：酰卤或酸酐/碱。脱保护：可在酸性和碱性条件下水解酰基的稳定性顺序：苯甲酰基>乙酰基>甲酰基应用2)邻苯二甲酰基（Phth）保护：邻苯二甲酸酐/碱脱保护：可在酸性条件下水解或碱性肼解

特点：对酸、碱性还原、催化氢化很稳定易被亲核试剂脱去保护基3)叔丁氧羰基(Boc)

保护：

Boc2O/Base/DMAP、BocCl/Base脱保护：TFA/CH2Cl2、HF/H2O

特点：对氢解、金属钠/液氨、碱、肼解稳定4)苄氧羰基(Cbz、Z)

保护：

CbzCl/Base脱保护：催化氢解

；Lewis酸

等Phth、Boc、Cbz三种取代基广泛用于多肽的合成。Boc在多肽合成中的应用2.N-磺酰基衍生物a.吲哚、吡咯类氮原子

保护：磺酰氯/强碱（n-BuLi、NaH）脱保护：碱水解

b.脂肪族伯、仲胺特点：保护容易,去保护难4.质子化此方法仅用于防止氨基的氧化。3.N-烷基类保护基保护：苄卤/强碱（n-BuLi、NaH、K2CO3）、还原胺化脱保护：催化氢解

3.1.5碳氢键(C-H)的保护1.乙炔衍生物活泼氢(C≡CH)的保护保护：三甲基氯硅烷（TMSCl）脱保护：硝酸银/质子性溶剂、TBAF

特点：该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定2.芳烃中C-H键的保护常用保护基：—NO2、—SO3H

—C(CH3)3等硝基、磺酸基为强吸电子基，只有当环上有强供电子基时可用3.1.6碳碳双键(C=C)的保护保护：形成环氧化物脱保护：Zn/NaI在醋酸溶液中3.2基团的反应性转换

在反应过程中有机化合物中某个原子或原子团的反应特性（亲电性或亲核性）发生了暂时转换。3.2.1烃类的反应性转换1）形成金属有机化合物1.卤代烃的反应性转换2）形成叶立德试剂膦叶立德

膦叶立德是一类强亲核试剂，具有特殊的化学活性，能发生多种有机反应，是有机合成的重要中间体，广泛用于碳-碳键的构筑。Witting反应2.烯烃的反应性转换

烯烃容易发生亲电加成反应，当烯烃分子中碳碳双键上含有强吸电子的原子或原子团如-X、-CF3、-CN、-CHO时，能发生亲核加成反应。3.端炔烃和羰基的相互转换3.2.2羰基化合物的反应性转换1.羰基碳原子的反应性转换形成缩醛衍生物安息香缩合施泰德(Stetter)反应

——芳香醛在水