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文档简介

抗感染药物临床应用进展卫生部抗生素临床药理重点实验室主要内容抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药主要内容抗菌药物抗菌药研发存在的问题已上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药美国批准上市的新抗菌药物

1983-2007

ModifiedfromSpellbergB.CID2004;38:127903吉米沙星

Gemifloxacin03达托霉素

Daptomycin04替利霉素

Telithromycin05替吉环素

Tigecycline07多立培南

Doripenem07Retapamulin抗菌新药研发周期10-12年费用>10亿美元ideamedicine10-12yearsBasicresearchPre-clinicalandclinicaldevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII015510Pre-clinicalpharmacologyPre-clinicalsafetyTestingandoptimizingsubstances1-2productsClinicalpharmacologyandsafety100researchprojects耐药菌产生周期2年对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药抗菌药上市国家抗菌活性适应证利奈唑胺Linezolid2000美国MRSA,VRE,PRSPCAP、HAP、SSTIVRE感染、糖尿病足感染达托霉素Daptomycin2003美国MRSA,万古敏感肠球菌复杂性皮肤软组织感染血流感染、右侧心内膜炎替加环素Tigecycline2005美国GPC:MRSA,VREGNB:不动有效,铜绿耐药厌氧菌:有效复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染替利霉素Telithromycin20012004德国美国对红霉素、青霉素耐药肺链有效AECB、急性细菌性窦炎CAP新糖肽类:dalbavancin完成III期,telavancin进行III期

oritavancin完成II期禁用于重症肌无力患者注意肝毒性、意识丧失、视力障碍其他近年上市的广谱新抗菌药抗菌药上市国家抗菌活性适应证厄他培南Ertapenem2001美国与亚胺培南相仿铜绿、不动、肠球耐药腹腔感染、盆腔感染cSSTI、CAP、cUTI比阿培南Biapenem2002日本与亚胺培南相仿腹腔感染、LRTIcUTI多立培南Doripenem20052007日本美国与亚胺培南相仿对铜绿假单胞菌作用略增强复杂性尿路感染复杂性腹腔感染吉米沙星Gemifloxacin2003美国对多重耐药肺炎链球菌有活性AECB、CAP(包括多重耐药肺炎链球菌所致)巴洛沙星Balofoxacin2002韩国抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿帕珠沙星Pazufloxacin2002日本半衰期1.7-2.1h鲁利沙星Prulifloxacin2002日本头孢托仑酯cefditonrenpivoxil:第三代口服头孢菌素,2001美国上市,1991日本上市主要内容抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药头孢比普多立培南替加环素阿奇霉素缓释口服混悬液已上市药物的新指证:达托霉素、厄他培南、莫昔沙星头孢比普Ceftobiprole为广谱头孢菌素,与PBP2a的结合力强

第一个对MRS有效的头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌活性强:对MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性,MRSAMIC902mg/L对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿半衰期为3h,70%以上由尿液排出

目前已完成Ⅲ期临床试验,治疗HAP、CAP及复杂性皮肤软组织感染主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎

多立培南Doripenem抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿,对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类对肾脱氢肽酶稳定性高半衰期0.9h,给药后24h内约70%由尿液排出,蛋白结合率8%2005年日本上市在美国由强生公司研发,2007.10.17批准上市,用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染给药方案为0.5g,q8h不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎替吉(加)环素Tigecycline甘氨酰环素类(glycylcyclines)抗菌谱极广MRS、PRSP、VRE多重耐药革兰阴性菌脆弱拟杆菌等厌氧菌肺炎支原体等非典型病原体糖非发酵菌对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性铜绿假单胞菌对其耐药替吉(加)环素Tigecycline多次给药时半衰期约为40h主要以原形排出,59%粪便排出,33%尿液排出2005年美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染此后又进行3项Ⅲ期临床试验:治疗社区和医院获得性肺炎万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染耐药革兰阴性菌感染给药方案为100mg负荷剂量继以50mgq12h静滴主要不良反应为胃肠道反应阿奇霉素缓释口服混悬液

Azithromycinextended-releaseoralsuspension阿奇霉素包裹在缓释微球中,每瓶2g,用药前以60ml水溶解,单次空腹口服2005年FDA批准轻中度急性细菌性窦炎轻中度社区获得性肺炎主要不良反应为胃肠道反应,发生率为17%(临床试验中对照药物为10%),包括腹泻或稀便12%、恶心4%、腹痛3%、呕吐1%已上市药物新指证达托霉素daptomycin2003年FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染2007年批准用于金葡菌所致的血流感染,右侧感染性心内膜炎不用于肺部感染厄他培南ertapenem2001年FDA批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染,用于3个月至17岁的儿童患者,15mg/kg,Bid静滴莫西沙星moxifloxacin1999年FDA批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染主要内容抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药43rdICAAC专题

Chicago,IL,2003

WhyisBigPharmaGettingOutofAnti-infectiveDrugDiscovery?为什么大制药公司退出抗感染药的研发?47thICAAC专题

将来的抗生素从哪里来:新抗菌药的来源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

从微生物产物中寻找新类别抗菌药,避免交叉耐药对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物由Streptomyceshamaiiensis发酵产生新的酯肽类(缩肽类,depsipeptides)抗生素A54556,具新的作用机制,即作用于细菌的蛋白酶对A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗生素,对MRSA、VRE具良好抗菌活性47thICAAC专题

将来的抗生素从哪里来:新抗菌药的来源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

宿主防御肽作为天然防御感染的一部分通过肽的排列研究,可以人工合成具抗菌活性的阳离子抗微生物肽(cationicantimicrobialpeptides)某些肽已作为外用药进入Ш期临床试验近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理,研发新的小分子肽,用于抗感染治疗这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国NIH的多项大基金的资助47thICAAC专题

具多种作用机制的抗生素:喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药头孢烯头孢噻肟环丙沙星头孢噻肟氟罗沙星将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类、β内酰胺类或利福平的分子上,形成新的抗菌药物47thICAAC专题

具多种作用机制的抗生素:喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药

优点具多重作用机制抗菌活性增强对耐药菌有效不易诱导耐药对于β内酰胺类与喹诺酮结合的新化合物,在β内酰胺酶的作用下,释放具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用47thICAAC专题

具多种作用机制的抗生素:喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药

缺点分子量大,溶解度差生物利用度低稳定性较差纯度问题毒性因素

抗真菌药的研发、上市024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD

96L-AmB

97ABLC

95特比奈芬制霉菌素两性霉素B

58灰黄霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02阿尼芬净06米卡芬净02J05US泊沙康唑06米卡芬净Micafungin

棘白菌素类,抗菌谱与卡泊芬净相仿蛋白结合率高(>99%),t1/2ß10-15h主要经肝脏代谢,少部分由肾脏排出2002年日本上市2005年美国上市,适应证及给药方案:造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防,50mg/d静滴食道念珠菌病的治疗,150mg/d静滴主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功能异常阿尼芬净Anidulafungin抗菌活性:对念珠菌属作用强,对近平滑和高里念珠菌的作用稍差对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用对新形隐球菌、皮炎芽生菌,申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差t1/2ß25.6h2006.2美国批准上市,适应证及用法:食管念珠菌感染:首剂100mg,继以50mgqd静滴念珠菌血症、其他念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎):首剂200mg,继100mgqd静滴不良反应:静脉炎、头痛、恶心、呕吐泊沙康唑(Posaconazole)

为伊曲康唑的衍生物,抗真菌活性优于其他所有三唑类药物,对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌均具抗真菌作用组织分布广,终末期半衰期为25~31h2006.9美国批准上市,用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的预防只有口服制剂(口服液40mg/ml),200mgtid,饭后服用不良反应胃肠道反应,皮疹低钾,血白细胞、血小板下降肝功能异常与多种药物存在相互作用泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59急性髓性白血病(AML)/骨髓增生异常综合症(MDS)

及粒细胞缺乏病人(n=602)给药方案:泊沙康唑口服液,200mgtid氟康唑400mgqd或伊曲康唑200mgbid判断终点:主要终点:侵袭性真菌感染或用满12周次要终点:死亡(任何原因所致)泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59

侵袭性真菌感染发生情况泊沙康唑组2%(7/304)vs对照组8%(25/298)其中侵袭性曲霉感染1%vs7%真菌感染率泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM2007;356:348-59

死亡率严重不良事件(SAE):泊沙康唑6%vs对照组2%,p=0.01主要不良反应事件均为胃肠道反应泊沙康唑预防GVHD真菌感染

UllmannAJ,etal.NEJM2007;356:335泊沙康唑组氟康唑组P值病例数301299-侵袭性真菌感染%5.39.00.07侵袭性曲霉感染%2.37.00.006因真菌感染死亡%140.046不良事件%3638严重不良事件%1310泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植GVHD真菌感染的作用观察期为入组后至112天抗病毒药物2000~2004(11个)作用中文名英文名批准年份国家厂家核苷类HIV逆转录酶抑制剂(5)恩曲他滨Emtricitabine2003美国Gilead替诺福韦酯TenofovirDF2001美国Gilead三韦吉尔Trizivir2000美国GSKTruvada2004美国GileadEpzicom2004美国GSKHIV蛋白酶抑制剂(3)阿他扎韦Atazanavir2003美国BMS磷阿普那韦Fosamprenavir2003美国GSKKaletra2000美国AbbottHIV融合抑制剂(1)恩夫韦肽Enfuvirtide2003美国Hoffmann-LaRoche核苷类似物(1)阿德福韦酯Adefovirdipivoxil2002美国Gilead抗CMV(1)缬更洛韦Valganciclovir2001美国Roche抗病毒药物2005~2007作用中文名英文名年份指证核苷类HIV逆转录酶抑制剂(1)恩曲他滨替诺福韦酯合剂EmtricitabineTenofovirDF(Coformulation)2006单用或与其他抗逆转录病毒药物合用治疗成人HIV感染HIV蛋白酶抑制剂(2)替拉那韦Tipranavir2005与利托那韦合用治疗成人HIV感染(已治疗者或对蛋白酶抑制剂耐药)Darunavirethanolate2006同上侵入型抑制剂(1)Maraviroc2007.8合用治疗对抗逆转录病毒药物多重耐药HIV感染抑制HIV-1整合酶(1)Raltegravir2007.10合用治疗已治疗HIV感染或多重耐药病毒感染核苷类似物(2)恩替卡韦Enticavir2005慢性乙肝的治疗替比夫定Telbivudine2006慢性乙肝的治疗Thankyou第一节活塞式空压机的工作原理第二节活塞式空压机的结构和自动控制第三节活塞式空压机的管理复习思考题单击此处输入你的副标题,文字是您思想的提炼,为了最终演示发布的良好效果,请尽量言简意赅的阐述观点。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor压缩空气在船舶上的应用:

1.主机的启动、换向;

2.辅机的启动;

3.为气动装置提供气源;

4.为气动工具提供气源;

5.吹洗零部件和滤器。

排气量:单位时间内所排送的相当第一级吸气状态的空气体积。单位:m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor空压机分类:按排气压力分:低压0.2~1.0MPa;中压1~10MPa;高压10~100MPa。按排气量分:微型<1m3/min;小型1~10m3/min;中型10~100m3/min;大型>100m3/min。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor第一节活塞式空压机的工作原理容积式压缩机按结构分为两大类:往复式与旋转式两级活塞式压缩机单级活塞压缩机活塞式压缩机膜片式压缩机旋转叶片式压缩机最长的使用寿命-

----低转速(1460RPM),动件少(轴承与滑片),润滑油在机件间形成保护膜,防止磨损及泄漏,使空压机能够安静有效运作;平时有按规定做例行保养的JAGUAR滑片式空压机,至今使用十万小时以上,依然完好如初,按十万小时相当于每日以十小时运作计算,可长达33年之久。因此,将滑片式空压机比喻为一部终身机器实不为过。滑(叶)片式空压机可以365天连续运转并保证60000小时以上安全运转的空气压缩机1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.转子及机壳间成为压缩空间,当转子开始转动时,空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围,同时停止进气。3.转子不断转动,气密范围变小,空气被压缩。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.凸凹转子及机壳间成为压缩空间,当转子开始转动时,空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围,同时停止进气。3.转子不断转动,气密范围变小,空气被压缩。螺杆式气体压缩机是世界上最先进、紧凑型、坚实、运行平稳,噪音低,是值得信赖的气体压缩机。螺杆式压缩机气路系统:

A

进气过滤器

B

空气进气阀

C

压缩机主机

D

单向阀

E

空气/油分离器

F

最小压力阀

G

后冷却器

H

带自动疏水器的水分离器油路系统:

J

油箱

K

恒温旁通阀

L

油冷却器

M

油过滤器

N

回油阀

O

断油阀冷冻系统:

P

冷冻压缩机

Q

冷凝器

R

热交换器

S

旁通系统

T

空气出口过滤器螺杆式压缩机涡旋式压缩机

涡旋式压缩机是20世纪90年代末期开发并问世的高科技压缩机,由于结构简单、零件少、效率高、可靠性好,尤其是其低噪声、长寿命等诸方面大大优于其它型式的压缩机,已经得到压缩机行业的关注和公认。被誉为“环保型压缩机”。由于涡旋式压缩机的独特设计,使其成为当今世界最节能压缩机。涡旋式压缩机主要运动件涡卷付,只有磨合没有磨损,因而寿命更长,被誉为免维修压缩机。

由于涡旋式压缩机运行平稳、振动小、工作环境安静,又被誉为“超静压缩机”。

涡旋式压缩机零部件少,只有四个运动部件,压缩机工作腔由相运动涡卷付形成多个相互封闭的镰形工作腔,当动涡卷作平动运动时,使镰形工作腔由大变小而达到压缩和排出压缩空气的目的。活塞式空气压缩机的外形第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环(单级压缩)工作循环:4—1—2—34—1吸气过程

1—2压缩过程

2—3排气过程第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环(单级压缩)

压缩分类:绝热压缩:1—2耗功最大等温压缩:1—2''耗功最小多变压缩:1—2'耗功居中功=P×V(PV图上的面积)加强对气缸的冷却,省功、对气缸润滑有益。二、实际工作循环(单级压缩)1.不存在假设条件2.与理论循环不同的原因:1)余隙容积Vc的影响Vc不利的影响—残存的气体在活塞回行时,发生膨胀,使实际吸气行程(容积)减小。Vc有利的好处—

(1)形成气垫,利于活塞回行;(2)避免“液击”(空气结露);(3)避免活塞、连杆热膨胀,松动发生相撞。第一节活塞式空压机的工作原理表征Vc的参数—相对容积C、容积系数λv合适的C:低压0.07-0.12

中压0.09-0.14

高压0.11-0.16

λv=0.65—0.901)余隙容积Vc的影响C越大或压力比越高,则λv越小。保证Vc正常的措施:余隙高度见表6-1压铅法—保证要求的气缸垫厚度2.与理论循环不同的原因:二、实际工作循环(单级压缩)第一节活塞式空压机的工作原理2)进排气阀及流道阻力的影响吸气过程压力损失使排气量减少程度,用压力系数λp表示:保证措施:合适的气阀升程及弹簧弹力、管路圆滑畅通、滤器干净。λp

(0.90-0.98)2.与理论循环不同的原因:二、实际工作循环(单级压缩)第一节活塞式空压机的工作原理3)吸气预热的影响由于压缩过程中机件吸热,所以在吸气过程中,机件放热使吸入的气体温度升高,使吸气的比容减小,造成吸气量下降。预热损失用温度系数λt来衡量(0.90-0.95)。保证措施:加强对气缸、气缸盖的冷却,防止水垢和油污的形成。2.与理论循环不同的原因:二、实际工作循环(单级压缩)第一节活塞式空压机的工作原理4)漏泄的影响内漏:排气阀(回漏);外漏:吸气阀、活塞环、气缸垫。漏泄损失用气密系数λl来衡量(0.90-0.98)。保证措施:气阀的严密闭合,气缸与活塞、气缸与缸盖等部件的严密配合。5)气体流动惯性的影响当吸气管中的气流惯性方向与活塞吸气行程相反时,造成气缸压力较低,气体比容增大,吸气量下降。保证措施:合理的设计进气管长度,不得随意增减进气管的长度,保证滤器的清洁。2.与理论循环不同的原因:二、实际工作循环(单级压缩)第一节活塞式空压机的工作原理上述五条原因使实际与理论循环不同。4)漏泄的影响5)气体流动惯性的影响1)余隙容积Vc的影响2)

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