细胞应激反应

12023/9/3第一节概述第三节全身应激反应的相关分子第四节缺氧应激与高原病第二节主要的细胞应激反应第1页/共34页22023/9/3第一节概述一、全身应激反应与细胞应激反应二、应激原三、细胞应激反应的基本过程第2页/共34页32023/9/3一、全身应激反应与细胞应激反应细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守全身应激反应细胞应激反应（cellularstress）指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应第3页/共34页42023/9/3二、应激原物理因素

化学因素

生物因素

营养缺乏心理、社会环境因素能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素第4页/共34页52023/9/3三、细胞应激反应的基本过程细胞感受应激原的刺激↓启动细胞内应激反应相关信号转导通路↓改变细胞内一些转录因子的活性↓促进应激反应相关基因的快速表达↓应激相关基因促进细胞的存活或凋亡

第5页/共34页62023/9/3第二节主要的细胞应激反应一、细胞内DNA损伤导致的应激反应二、低氧导致的细胞应激反应三、细胞的氧化应激四、营养缺乏引起的细胞应激反应第6页/共34页72023/9/3一、细胞内DNA损伤导致的应激反应

1.DNA损伤的感应和信号的起始DNA损伤感应分子PI-3K超家族成员（ATM和ATR）DNA活化的蛋白激酶

第7页/共34页82023/9/32.DNA损伤信号在细胞内的信号通路特点多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和MAPK信号通路最为重要这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统和细胞的凋亡调节相关

第8页/共34页92023/9/33.DNA损伤后细胞的命运DNA损伤不严重，细胞完全修复DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡

第9页/共34页102023/9/3二、低氧导致的细胞应激反应1.细胞低氧应激反应的感受器氧感受器辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为H2O2。与低氧诱导因子-1(HIF-1)的活化有关脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将HIF-1维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用

第10页/共34页112023/9/32.低氧诱导因子-1

hypoxiainduciblefactor，HIF-1

是转录因子，是HIF-1a亚基与HIF-1b亚基组成的二聚体。b亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；HIF-1α存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化HIF-1的结构第11页/共34页122023/9/3HIF-1的功能

促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存第12页/共34页132023/9/33.低氧应激的细胞反应低氧刺激

↓低氧感受器↓

HIF-1a表达升高并转位入细胞核↓与HIF-1β结合成为有活性的HIF-1分子↓募集共激活因子CBP和TIF-2↓促进各种缺氧应激效应分子的表达

第13页/共34页142023/9/34.其他细胞低氧应激效应分子的作用可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达Ca2+●NO和CO低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录第14页/共34页152023/9/3三、细胞的氧化应激（oxidativestress）

氧化应激是由活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应第15页/共34页162023/9/31.氧化应激的感应和应激信号通路的激活ROSROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用活性氧，reactiveoxygenspecies

主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：O-.2OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO·

等特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活ROS升高细胞内各种成分的损伤第16页/共34页172023/9/32.细胞氧化应激信号转导通路的传递

主要激活ERK和PI(3)K/PKB信号转导途径亦可激活MAPK家族成员——ERK5通路第17页/共34页182023/9/3细胞应激过程中的MAPK通路第18页/共34页192023/9/33.细胞氧化应激效应分子的功能氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞的正常生长和代谢过程氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞

第19页/共34页202023/9/3四、营养缺乏引起的细胞应激反应氨基酸缺乏的感受器：

游离的tRNA葡萄糖缺乏的感受器：Ire1α和Ire1β营养感受器Ire1α：inositolrequiring-1α第20页/共34页212023/9/3重要信号分子是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用CHOP（C/EBPhomologyprotein）

在CHOP基因的调控区有两个调控元件—氨基酸反应元件（aminoacidresponseelement，AARE）和内质网应激元件（ERstresselementERSE）第21页/共34页222023/9/3氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的代谢水平降到最低

缺乏严重时，诱导细胞凋亡

第22页/共34页232023/9/3第三节全身应激反应的相关分子一、急性期反应蛋白二、热休克蛋白三、冷休克蛋白第23页/共34页242023/9/3一、急性期反应蛋白定义在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反应蛋白分类浓度升高的急性期反应蛋白浓度降低的急性期反应蛋白第24页/共34页252023/9/3生物学功能抑制蛋白酶清除异物和坏死组织抗感染、抗损伤

第25页/共34页262023/9/3二、热休克蛋白（heatshockprotein）分类Hsp90家族Hsp70家族Hsp60家族小Hsp家族

第26页/共34页272023/9/3功能特点平时表达水平较低，应激时迅速升高主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁各种生物的Hsp70具有进化的高度保守性Hsps可被多种应激原所诱导Hsps可以提高细胞抗应激能力

第27页/共34页282023/9/3HSP基因表达调控

通过热休克因子（heatshockfactor，Hsf）与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（heatshockelement，HSE）相互结合而实现第28页/共34页292023/9/3HSP基本功能帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性

第29页/共34页302023/9/3三、冷休克蛋白（coldshockprotein）定义在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白性质转录调控因子第30页/共34页312023/9/3功能

作为RNA分子伴侣（RNAchaperone）与细胞中自身mRNA结合，维持自身稳定，促进更多Csp的翻译，同时增加细胞内其他mRNA对RNA酶的敏感性，减少细胞内总蛋白的合成第31页/共34页322023/9/3第四节缺氧应激与高原病1.急性高原病定义

指人体对