阿哌沙班片的制备及处方优化研究

阿哌沙班片的制备及处方优化研究

阿德罗斯-巴班是一种新型的x因子抑制剂，它可以直接抑制凝血因子x，并与抗凝血酶结合，阻碍凝血酶的产生，减少血栓形成。2007年4月,百时美施贵宝联手辉瑞,宣布合作开发百时美施贵宝所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。2011年5月,欧洲药品监管局批准阿哌沙班在欧洲上市,用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞预防阿哌沙班(apixaban)几乎不溶于水,并且具有溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点,对人体的吸收有一定的影响,因此为了提高其生物利用度,提高它的溶出速率是研究的关键。本文作者参照国外上市的市售制剂Eliquis1试验仪器与仪器DP30A单冲压片机(北京国药龙立有限公司),CJY-2C片剂硬度脆碎度测定仪(上海黄海药检仪器厂),RC806D溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司),LC-10A高效液相色谱仪(SPD-10A检测器、SIL-10AF自动进样器、LC-10AT泵、LCsolution色谱工作站,日本岛津公司),标准分样筛(河北安平县分样筛总厂),JA1203普通天平(上海精科天平仪器厂)。阿哌沙班片(商品名:Eliquis2方法和结果2.1阿维沙班外溶度计定法溶出度测定法根据《中华人民共和国药典》2015版第四部0931第二法2.2不同粒径降低阿哌沙班的硬度基于阿哌沙班(apixaban)几乎不溶于水,溶解速度慢的特点,作者初步考察了将原料药分别不过筛、过74、44µm筛的阿哌沙班按照相同的处方压片,参照参比制剂的硬度将自制制剂硬度控制在40~50N内。考察不同粒径的原料药对溶出的影响,结果见图1。结果显示,原料药粒径越小溶出越快,但是与参比制剂相比还是慢了很多。通过减小原料药粒径来提高药物溶出速率是一种有效的途径。2.3积极确定钢绞线及以维护溶出速率的配比参考FDA公布的参比制剂说明书中的处方乳糖易溶于水,在溶出过程中乳糖溶解有助于使药物更快速的与溶出介质接触,从而提高药物的溶出速率。由图2可知乳糖比例小时溶出速率及溶出度偏低,比例大则高。最终确定MCC与乳糖的质量比为1∶2。交联羧甲基纤维素钠作为一种崩解剂,其用量会影响到片子崩解的快慢,从而会影响到前期的溶出速率。图3中考察了低、中、高3种水平,最终确定交联羧甲基纤维素钠用量的质量分数为4%。十二烷基硫酸钠作为表面活性剂可增加片剂的润湿性,使水分易于渗入片剂的同时可以促进片剂的崩解,对难溶性药物有一定助溶作用2.4混合均匀度不合格经研究发现原料药粒径对溶出有很大的影响,粒径越小溶出越快,但是原料药粒径太小采用粉末直接混合会造成混合均匀度不合格。因此,如何混合均匀同时提高药物溶出速度是一个很大的难题,本文作者将原料药与部分亲水性辅料乳糖预先在研钵中研磨混合2.4.1各因素对计算模型的影响考察研磨混合与直接混和及不同比例药物与载体的共研磨物对溶出的影响,结果见图5。将药物与乳糖共研磨,一方面通过物理研磨方式减小原料药的粒径,另一方面考虑到乳糖是一种亲水性辅料,其可以对疏水性药物起到润湿分散的作用,以改善难溶性药物的润湿度2.4.2一般研磨材料的性能2.4.2.阿哌沙班双溶剂包装测试采用差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry,DSC)测定药物在共研磨物中的存在状态。测试条件:以空铝钳锅为参比物,氮气流保护;另一铝锅中放入约3mg样品,升温速率10℃∙min阿哌沙班共研磨混合物、物理混合物和阿哌沙班原料药在240~241℃均有吸热峰,乳糖无吸热峰。研磨混合物的吸热峰在241℃,与原料药阿哌沙班相比位置并未发生明显的变化,但峰强度减小,与物理混合物相比也略变小,提示研磨混合物中的原料药虽然没有变成无定型但可能变成微晶。2.4.2.阿哌沙班的晶体结构测试条件:铜靶,加速电压为40kV,加速电流为40mA,以衍射角(2θ)4°∙min由图7可知,阿哌沙班在2θ为10°~38°内有明显的晶体衍射峰,物理混合物大部分的衍射峰依然存在但强度有所减弱,可能是由于乳糖对阿哌沙班具有物理包埋作用;共研磨后各衍射峰值变得更小,很多衍射峰消失,18°~18.5°原料药有最大的衍射峰,而研磨物的峰值远远小于原料药。XRD结果进一步说明共研磨物中药物的结晶度降低,但没有形成无定型,可能已经转化为微晶。2.3.3混合均匀度测定由于批量较小,所有混合都是手工混合(自封袋)。混合过程中从5个不同位置取样,HPLC方法测混合均匀度,结果见表2。由表2可知,直接混合的方法各取样点含量很低且不均匀,原因可能是直接混合过程阿哌沙班吸附在袋子上,同时原料药比例较小且粒径较小(过44µm筛)不易混匀,RSD为5.15%;而将原料药与一定比例的乳糖研磨再和其他物料混合,混合均匀度得到了很大的提高。2.5不同ph值的溶出介质对药物溶出稳定性的影响按处方(质量分数):阿哌沙班2.5%,无水乳糖60.5%,MCC30.0%,CCNa4.0%,SDS2.0%,硬脂酸镁1.0%。原料药过44µm筛,原料药与乳糖的质量比为1∶10,将原料药与乳糖研磨之后再和其他辅料混匀后制备片剂,绘制不同介