结直肠癌最新进展课件

结直肠癌最新进展-刘天舒结直肠癌最新进展-刘天舒结直肠癌最新进展-刘天舒2014结直肠癌最新进展复旦大学附属中山医院刘天舒2014-9内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性前言：高效的课堂效率是英语课堂教学的主要追求目标，也是检验教师教学质量和教学水平高低的重要方法，最重要的是高效的课堂效率是提高学生成绩的关键。英语教学过程有着很多阶段，有讲课、复习、巩固等阶段，其中讲课阶段是最为关键的环节。讲课包括讲课内容导入与呈现阶段。导入指的是在教师讲授新知识和开始新的教学活动之前的的准备工作，组织学生进行课前预习，学生进行引导的过程。内容呈现阶段主要就是靠老师讲解，因为英语没有系统的理论，知识点都是零散的，比如英语单词，为了高考，学生们要掌握大量的单词，记忆英语单词并不是一件简单的事情，就算现在记住了，日后也可能会忘记，是一个复杂的重复记忆过程；英语句型也分好多种，学生们要记住如此多的复杂的句型实属不易。因此在实际的学习过程中，学生们中普遍存在的问题就是难以记忆复杂的知识点，对句型不能做出准确的判断，做阅读时不能准确快速提取有用的信息等，这就使得学生们学习英语存在一定的难度。因此老师在课堂上讲课内容的呈现方式就显得非常重要，老师可以提前将本节课要讲的内容为学生整理成整体的知识框架，然后在课堂上呈现出来，方便学生学习和理解，也为老师提供了整体的知识框架和教学框架，使学生对本节所学的知识点可以一目了然，从而提高学习效率，更加准确地掌握英语知识点。1、中职教师和学生现状分析1.1、学生现状分析一般中职在校生，他们入校时的年龄大多数都是15或者16周岁，也就是说大部分学生还没有成年，他们上这类学校，就是因为录取分数线较低，所以大部分没有养成良好的学习习惯，又因为刚刚离开父母，没了父母的约束，对学习更加放松。而且大部分自理能力不够高，基础文化也不扎实，对待老师的态度更是傲慢，他们在学校的状态就是：吃喝玩乐，不想玩了或者玩累了就睡觉，睡醒了接着玩，就是拿着父母的钱玩乐几年。然而，他们大部分都感觉这就是大学生应该过的生活，没有一点疼惜父母辛苦的观念。1.2、教师现状分析中职教师，由于教学都是按课时上课的，所以教师不可能没当面在课堂上都一一讲清楚，更不可能让每个学生都有充足的时间在课堂上去理解上课讲授的内容，只能靠着学生们利用课下的时间去理解老师上课讲的内容。因为不了解学生们的情况，也不知道学生们课堂上知识的掌握情况，因此老师们上课就只按着自己的教学经验捡自己认为重要的内容讲解，这就导致学生们对课堂失去兴趣，从而使得成绩更加不理想，老师们也抱怨自己是在做着一些无用功。中职英语的教学中还存在的现象就是教材问题，教材中有很多不切实际的内容，根本不符合中职这个层面的学生的实际情况，导致学生们学也学不会，所以干脆放弃，反正上课听与不听没多大区别；还有学生就是跟风，其实自己想学，想听课，但是由于大部分学生都不听讲，自己感觉听课也没用，就跟着大流走，最后也就不听啦，考试的时候随便准备几天就行，这也是当今中职教育的缺陷，也是今天中职教育的现状。2、分组教学在中职英语教学中的应用2.1、分组教学方式可以促进学生与老师的交流中职生们的年龄虽然小，但他们已经具备自己分辨事物的能力，同样也具备了自己的学习方式和思考模式。因此，老师应该注意倾听学生们的意见和想法，课堂上应该多留时间给学生们机会去表达他们对课堂所讲内容的意见和看法，这样老师不仅能了解学生们对课堂所学内容的掌握情况，还能促进师生之间的沟通，更好的理解学生们对英语的看法，及时调整自己的教学方法，做到与时俱进，老师也可以从中学到知识，这样也可以提高自己的教学水平，这就是所谓的双赢。不仅学生们自身的能力可以得到提高，老师自身的教学能力也在这个过程中得到提高。2.2、分组教学在课堂提升效率中的应用课堂教学的最重要的就是尊重学生的兴趣爱好，重视学生对基础知识的掌握情况和学生的的学习状态。老师备课时一般都有自己的逻辑思路，老师们都以让学生们听懂为目的，根据他们的教学经验，整理出他们认为符合大多数学生的讲课方法，尽量使每个学生都能听懂、学会，使自己的讲课效率更高，使学生更好的掌握课堂所学的内容。教师在课堂上可以?ρ?生们进行分组，让学生成为课堂的主人，而不是只有自己在一个人唱独角戏，这样不仅可以锻炼学生们自主学习的能力，提升课堂效率，还可以减轻老师的工作负担，使得课堂更加的有意义，同时学生们自己讨论问题也方便学生们理解记忆。将分组教学方式引入课堂，课堂效率高而且教师负担小，使学生对本节英语知识点有系统的了解。当然老师也应该根据实际情况适时调整分组教育方式。分组教学教育方式达到了教师和学生之间的双赢。总之，课改的最后落脚点还是要落实到每一节课的实实在在的课堂教学中。只有在每一节课的课堂教学中，教师真正贯彻了新课程理念，树立了正确的学生观，形成了新型的和谐的师生关系，学生能自觉主动地参与学习过程，才能实现提升课堂教学有效性的目的，进而推进新课改深入健康的发展。分组教学方式作为现今比较先进的教学方式，改变了以前传统的教学方式，使的英语课堂效率更高，学生的学习能力更强，使的英语更加容易理解和学习，促进了教学方式的转变。在农村中学，语文阅读教学并不乐观，存在着许多的不足，阅读教学往往忽略了阅读的本质，分析教学，肢解教学，表演教学，而忽视了学生的主体体验与感受。阅读教学是中学语文教学的中心环节，是语文知识和其他知识全面综合运用的过程，是语言能力、思维能力及思想认识水平的综合反映。搞好阅读教学，对提高学生的听说读写能力，受到美的熏陶和思想品德教育有着举足轻重的作用。因此，我个人认为需从以下几点着手。1、激发学生阅读兴趣古人说得好：“未见意趣，必不乐学。”苏霍姆林斯基也认为教师应在学生心灵中激起求知欲望和点燃热爱知识的火花，这“欲望”与“火花”就是学习兴趣与动机的激发。在阅读教学中，要让学生明确读书是每一个人心灵内在的需求，也是心与心的交汇，更是灵魂的畅游。教师应向学生展示宽阔的读书视野，向学生展示文本和书籍的思想和艺术精华，还应该揭示作品中的艺术技巧；用高品位的书籍和文章，以崇高的人生境界来震撼学生的心灵，从而引起学生阅读经典著作的强烈兴趣。另外，“兴趣是最好的老师”，是学习的原始动力，它能让一个人寻求知识、研究事物产生稳定的倾向。传统教学方法所使用的传输教学信息的手段，已逐渐让生活在科技高度发展、教学条件已极大改善的今天的学生感到不满足，甚至厌倦。电教媒体的运用，可以在教学中调动学生的多种感官，激发学生的学习兴趣。直观、生动、逼真的画面，悦耳的音响，对学生来说是陌生的，而恰恰是这些陌生的信息，能给学生以新异感；正是这种新异的刺激，往往容易引起学生的学习兴趣。只要有兴趣，学生在阅读时，即使遭遇一定的困难，也往往自然生发出克服困难的勇气和毅力，从而不断地提高自身的阅读能力。2、培养阅读习惯从那些语文成绩优秀学生的考查中不难发现，他们都具有自主读书的习惯，一般来说他们都有课前预习课文，边阅读边思考的习惯，抓住课文的重点，摘抄名言名句，记读书笔记，使用工具书和参考书等等习惯。但是这些习惯还不足以使学生养成良好的阅读习惯，如果学生的眼界只局限于课本，哪怕把课文啃得一字不剩，背得滚瓜烂熟，那语文成绩也未必上得去。因此，我们还要注重学生的课外阅读，不能把课外阅读放在一个从属的地位上。课外阅读不仅有助于在课堂教学中学习难点的消化解决，而且也是培养学习兴趣的催化剂。叶圣陶老先生指出，阅读是吸收的事情。重视培养学生的课外阅读兴趣，不仅可以拓宽学生的知识面，而且还可以进一步丰富学生的语言表象，从而为阅读能力的提高铺垫深厚的基础。我们知道，读书的目的在于获得书中的意义、思想，因此，语文老师的任务就不仅仅是局限于教学生去解读一篇篇范文，而在于指导学生掌握多种适合于不同目的的阅读方法，如精读与略读，朗读与默读、速读等，还要根据书的内容、目的指导学生进行理解性阅读、评价性阅读、鉴赏性阅读、积累性阅读、应用性阅读等。同时还要根据学生的年龄、兴趣、爱好来“投其所好”，引导他们热爱和欣赏高雅的、富有民族特色的优秀图书，而介绍的读物也应具有教育性、开拓性，鉴赏性、趣味性，教会他们寻找能开阔视野的书来读，如读名家名作、争鸣之作、美文集粹等。现在的文学作品，良莠混杂，教师要把好学生选择指导关。3、重视阅读方法的培养在阅读教学中学生虽然是主体，但是教师的导向和控制作用从某种意义上来说仍是决定性的因素。教师循序渐进的指导，不仅可以扩大学生的阅读，而且还可以提高学生的阅读质量。因此，要注重培养学生的整体性阅读能力，一方面教师应首先有整体阅读意识，谙熟整体阅读方法，让学生在阅读中受到熏陶感染，得到潜移默化。另一方面，又要让学生养成良好的整体阅读性能。在教学过程中，注重对学生学习的“导”，在“导”字上下功夫。最后，要注重积累一些自己认为精彩的片断或章节。初中语文教材中有许多课文都出自名家，千锤百炼，文质兼美。让学生把它们记下来，通过多读多记，积累大量的佳词妙句，精美篇章，不断充实自己的语言储存库。同时领悟作者布局谋篇、遣词造句的绝妙之处和恰如其分的表达方法，这必将会对提高学生的语文素养发挥不可估量的作用，使之终身受益。4、建构文本解读平台要想让学生在多元解读文本过程中彰显个性的风采，前提就是要求教师尊重学生的主体地位，最大限度地尊重学生的主体感受，建构文本多元解读平台。我国传统的“师道尊严”的观念，往往是教师居高临下，我教你学、我说你听的单向传递造成了师生之间的不平等性和情感、心理上的距离感。这种师生角色地位的恒定化，桎梏了学生的个性，束缚了学生的创造性思维，极大地影响了教学效果的提高。如某位语文老师在教完《木兰诗》一课时，一位男生举手说：“老师，我有一个问题不懂。古代女子都是缠足的，三寸金莲，走路都很困难。木兰怎么还能够参军打仗?”老师闻说便敷衍了事地说：“噢，那可是书上写的，可能是木兰没有缠足吧。”但这位男生却追根问底：“木兰可是个很听话，很孝顺的孩子啊!怎么会不听父母的话，而不缠足呢?”老师这时可不耐烦了，说：“我们只要学懂这篇课文，至于木兰有没有缠足我们就不必去讨论了。”这位男生说：“可是，老师，这样不就违背事实，不真实了吗?”这位老师听了，沉不住气了，他以训斥的口吻对学生说：“学习这篇课文，你只要理解木兰的性格特点就可以了，别的问题不是这篇课文要写的。你用不着去多想。坐下!”就这样，一句“用不着去多想”重挫了学生的个性，一声“坐下”伤害了学生学习积极性和自尊心，一顿训斥犹如一盆冷水浇灭了学生探索的火花。由此看来，一名教师在学生成长中的作用是多么重要，他可以引导学生多角度地进行探索，也可以压抑孩子们探索的童心。总而言之，农村中学语文教学中，注重学生阅读能力的培养，可以说是提高语文教学整体水平的关键所在。结直肠癌最新进展-刘天舒结直肠癌最新进展-刘天舒结直肠癌最新结直肠癌最新进展课件2结直肠癌最新进展课件3结直肠癌最新进展课件4结直肠癌最新进展课件5研究设计：CAO/ARO/AIO-04Ⅲ期研究放疗50.4Gy+5-FU1000mg/m2days1-5+29-33CAO/ARO/AIO-94试验经典组基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验放疗50.4Gy+5-FU/OX奥沙利铂：50mg/m2d1,8,22,295-Fu：250mg/m2d1-14+22-35注：放疗第三周的化疗间隙TME5-FU500mg/m2d1-5q294个周期（4个月）mFOLFOX6奥沙利铂：100mg/m2d1,q15亚叶酸：400mg/m2d15-Fu：2400mg/m2d1-28个周期（4个月）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500主要研究终点：无疾病生存期3年DFS：从75%到82%80%统计学效力，α=0.05入组数量：1200例主要入组标准直肠腺癌距离肛门外缘<12cmECOG评分：0-2临床分期：cT3/4并/或cN+，cM0

研究设计：CAO/ARO/AIO-04Ⅲ期研究放疗50.6CAO/ARO/AIO-04基线特征受试者-/肿瘤特征5-FUN=6235-FU/OXN=613年龄（年岁，中位值）（范围）63(24-83)64(24-84)性别（男，%）7171ECOGPS0（%）7679cT3-4（%）*9497cN+（%）*72740-6cm距肛外缘（%）4451*Strata；通过EUS、CT、MRI进行分期确认的比例分别是：85%，73%，49%2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500CAO/ARO/AIO-04基线特征受试者-/肿瘤特征5-F7CAO/ARO/AIO-04术后病理分期：病理分期术前放化疗5-FUN=615术前放化疗5-FU/OX

N=596淋巴结检测（中度，范围）15（0-81）14（0-79）局部切除情况（%）R0R1R2Rx/缺失9512295311TNM分期（%）YpT0N0（pCR）ⅠⅡⅢⅣ（cM1+pM1)缺失13*2824276117*25262633*p=0.038（未计划统计，试验检测数据）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500CAO/ARO/AIO-04术后病理分期：病理分期术前放化疗8DFS:意向治疗分析5-FU62350944136323311415-FU/OX61352244736423011012014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500DFS:意向治疗分析5-FU62350944136323319总生存OS分析：意向治疗分析5-FU62357253044628614225-FU/OX6135595124302681231PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500总生存OS分析：意向治疗分析5-FU6235725304410结论：CAO/ARO/AIO/-04术前5-FU/OX-放化疗（化疗间隔一周）辅助治疗局部晚期直肠癌：耐受良好，依从性好提高了pCR率首要研究终点：50个月随访后的DFS5-FU组，5-FU/OX组3年DFS分别为71.2%，79.5%（HR0.79，P=0.03）PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500结论：CAO/ARO/AIO/-04术前5-FU/OX-放11比较卡培他滨+奥沙利铂与卡培他滨单药术前放化疗和术后化疗治疗局部晚期直肠癌：PETACC6研究的早期结果

Abstract：3501PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501比较卡培他滨+奥沙利铂与卡培他滨单药术前放化疗和术后化疗治疗12局部晚期结肠癌临床T3/T4或淋巴结阳性WHO/ECOG

PS≤2随机对照组：卡培他滨：825mg/m2

口服，一日两次，于第1-33天，周末除外放疗：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可选*：放疗5.4Gy，第36-38天给药卡培他滨825mg/m2口服，一日两次试验组卡培他滨：825mg/m2

口服，一日两次，于第1-33天，周末除外奥沙利铂50mg/m2

第1,8,15,22，及29天用药放疗：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可选*：放疗5.4Gy，第36-38天卡培他滨825mg/m2口服，一日两次手术TME对照组卡培他滨1000mg/m2口服，每日一次，每3周中的第一天晚上

至第15天早晨，共6个周期试验组卡培他滨1000mg/m2口服，每日一次，自第一天晚上

至第15天早晨奥沙利铂130mg/m2每3周中的第一天静脉滴注，共6个周期随访随访基线评估﹡（随机之前）开始治疗前6周内最多两周4-8周6-8周18-24周5年第1-38天﹡基线常规检查需在随机分组之前14天之内完成*试验中心须在整个研究中两组都进行选择一种并实施PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6研究设计局部晚期结肠癌随对照组：试验组手对照组试验组随随访基线评估﹡13PETACC6研究终点首要研究终点：3年DFS提高：由65%提高至72%（HR=0.763）统计学效力：80%双侧α=0.05样本量N=1090计划中期分析事件率为225/440次要研究终点(主要的）总生存期局部区域或者远端进展病理分期降级/病理完全缓解率（ypT0-N0）肿瘤缓解分级肛门保留PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6研究终点首要研究终点：PresentedB14Patient-Characteristics(*Stratificationfactors)O卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂年龄男性WHO

PS0-162(26-87)72%99.8%62(23-82)70%98.9%MRI+US/MRI*CT+US65%35%62%38%cT1-3*cT492%8%92%8%cT0*cN1-221%72%22%71%Ⅱ期距离肛门距离*≤5cmⅢ期距离肛门距离*≤5cm21%52%72%41%22%38%71%45%PETACC6研究受试者基线特征

*分层因素PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Patient-Characteristics(*15Pathologyofresection卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂R0R1R2是否保留肛门

所有受试者

判定符合入组标准的受试者*病理完全缓解率(ypT0N0)97%2%0.2%72%89%12%96%3%0.4%72%90%14%肿瘤缓解(dwork-scale)无微小中度良好完全CRM≤1mm(%)5%22%37%20%13%2%6%16%40%22%15%2%*391/355

受试者PETACC6研究切除病理：PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Pathologyofresection卡培他滨卡培他滨16总无疾病生存率

DFS:首要研究终点（ITT）

随访31个月(2.6-5.6years)分层因素（试验中心除外）调整COX模型HR=1.04（0.81-1.33）P=0.783年DFS：74.5%卡培他滨

73.9%卡培他滨+奥沙利铂0N处于危险患者数：治疗组124547468347129240——卡培他滨+放疗121547430322131221

——卡培他滨+奥沙利铂+放疗PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501总无疾病生存率DFS:首要研究终点（ITT）

随访3117Overallsurvival总生存0N处于危险患者数：治疗组46547510404146290——卡培他滨+放疗57547465378151251——卡培他滨+奥沙利铂+放疗PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Ov18PETACC6结论术前卡培他滨为基础的化放疗基础上联合奥沙利铂导致：

由于毒性原因降低治疗依从性没有提高R0切除率，病理完全缓解率或者肛门保留率访中位为2.6年的中期结果显示术前和术后卡培他滨基础上联合奥沙利铂无DFS的获益两组均在局部反应，R0/1切除率，局部及远端复发上达到了比预期更好的结果-经2.6年的中位随访期之后相对较少事件发生距最终评估还需完成两年多时间的随访PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6结论术前卡培他滨为基础的化放疗基础上联合奥193项研究DFS曲线对比PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting3项研究DFS曲线对比PresentedByCarme20辅助治疗DFS概要PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting研究名称方案样本量淋巴结阳性率%3年DFSHRADORE“Mayo”32162（ypN+）63mFolFoX6720.63p=0.03AIO-045-FU126572（临床）71FOLFOX6760.79p=0.03PETACC-6CAP109471（临床）75CAPOX741.04p=0.78NSABPC-075-FU24077172FLOX760.80p=0.003MOSAIC5-FU22466073FOLFOX4780.77p=0.002辅助治疗DFS概要PresentedByCarmen21Ⅱ&Ⅲ期直肠癌患者经氟尿嘧啶联合放疗+/-奥沙利铂新辅助治疗相关研究汇总**未计划的探索性分析研究名称样本量放化疗方案经治疗病理完全缓解率既ypCR率（%）ACCORD12（JCO2010）291卡培他滨+放疗14293卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗19STAR-01（JCO2011）379FUCI+RT16368FUCI+Oxali60mg/m2

weekly+RT16（P=NS）CAO/ARO/AIO-04(lancetOncol2012)623FUCI+RT13613FUCI+Oxali50mg/m2

weekly+RT17(p=0.04)**PETACC-6（PASCO，2013）547卡培他滨+放疗12547卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗14（p=0.27）NSABPR-04(JCO2014)636氟尿嘧啶/卡培他滨+放疗18640氟尿嘧啶/卡培他滨+奥沙利铂每周50mg/m2+放疗20（p=0.42）PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeetingⅡ&Ⅲ期直肠癌患者经氟尿嘧啶联合放疗+/-奥沙利铂新辅助22奥沙利铂在直肠癌辅助治疗的地位：奥沙利铂在新辅助直肠癌治疗方案中显示了比氟尿嘧啶更好的放疗增敏作用吗？NoPresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeetingYes氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗中，奥沙利铂在降低直肠癌复发率方面有获益/作用吗？强有力的证据证实：氟尿嘧啶增敏放疗基础上联合奥沙利铂新辅助治疗直肠癌缺乏效力，临床上不作推荐奥沙利铂在直肠癌辅助治疗的地位：奥沙利铂在新辅助直肠癌治疗方23内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性内容直肠癌的辅助治疗24FIRE3：研究设计主要入组标准：18岁组织学诊断为mCRCECOGPS0-2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和奥地利150个研究中心的积极参与HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2q12FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2静注FIRE3：研究设计主要入组标准：HeinemannV,25FIRE3：ORR的评估（主要终点）ORRFOLFIRI+西妥昔单抗(%)(95%CI)FOLFIRI+贝伐珠单抗(%)(95%CI)ORPITT人群(N=592)62.0

56.2-67.558.052.1-63.71.18

0.85-1.640.183可评估人群*(N=526)72.2

66.2-77.663.157.1-68.91.52

1.05-2.190.017P=单侧Fisher’s精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.*可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估FIRE3：ORR的评估（主要终点）ORRFOLFIRIF26FIRE3：PFSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.PFS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7210.010.3处危险患者

297 100 19 10 5 3

295 99 15 6 4 西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)250/297(84.2)242/295(82.0)中位(月)10.010.3HR(95%CI)；P值1.06(0.88–1.26)；p=0.547FIRE3：PFSHeinemannV,etal.27FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0处危险患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治疗时间~5个月(所有三药)中位PFS~10个月FIRE3：OSHeinemannV,etal.228 CALGB/SWOG80405:<br/> FINALDESIGNPresentedByAlanVenookat2014ASCOAnnualMeeting CALGB/SWOG80405:<br/>29CALGB80405：基线特征VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A组化疗+BEVN=559(%)B组化疗+CETUXN=578(%)总计N=1137(%)中位年龄(范围)59(21-85)59(20-89)59(20-89)男性348(62.3)349(60.4)697(61.3)原发肿瘤157(28)154(27)311(28)姑息治疗465(86.4)458(82.5)923(84.4)FOLFOX/FOLFIRI(%)73/2774/2673/27CALGB80405：基线特征VenookA,eta30CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间

(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：OSVenookA,etal.31CALGB80405：OS(FOLFOX亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亚组)Venoo32CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：OS(FOLFIRI亚组)Veno33CALGB80405：PFS(研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB80405：PFS(研究者判断)Venook34CALGB80405andFIRE-3<br/>Aretheycomparable?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingCALGB80405andFIRE-3<br/>A35KRAS野生mCRC的一线治疗选择

对于KRAS野生型mCRC患者一线靶向药物的选择贝伐珠单抗及西妥昔单抗疗效相当最佳配伍：西妥昔单抗与FOLFOX为主化疗方案的联合仍旧可以推荐使用KRAS野生mCRC的一线治疗选择

对于KRAS野生型mCR36维持治疗试验的荟萃分析PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingPFSOS维持治疗试验的荟萃分析PresentedByDirkA37标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗

一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/

氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或

无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207

ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.维持治疗理念标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗

一线治疗mCRC后评估38研究方案(1)FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-OxBev无治疗诱导:24周维持：非PD再次诱导*FP=标准方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3周A组;7.5mg/kgq3周B组)R首次进展二次进展PFS1TFS分层辅助治疗.CR/PRvs.SDECOGPS基线CEAFP*+Bev+奥沙利铂疗效为CR/PR/SDArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR95%CI上限不超过1.43次要终点包括：PFS1、OS、毒性、生活质量、生物标记物、转化性研究研究方案(1)FP*+Bev任何FP*Bev无治疗诱39TFS：所有组PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingTFS：所有组PresentedByDirkArnol40自开始维持治疗的PFS1PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自开始维持治疗的PFS1PresentedByDirk41再诱导率：总37%再诱导率和PFS1/TFSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting再诱导率：总37%PresentedByDirkArn42自开始维持治疗的OSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自开始维持治疗的OSPresentedByDirkAr43使用TFS策略，包括6个月的FP/Ox/Bev后安排立即再诱导治疗---Bev单药维持非劣效于FP/Bev---无积极治疗组并不能得出非劣效的结论再诱导率比预期低的多：37%，降低了维持治疗的强度治疗强度改善了PFS1，FP/Bev比单药Bev好，比无治疗更好初步的OS显示各种治疗组间无差异结论：AIO0207维持治疗PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting使用TFS策略，包括6个月的FP/Ox/Bev后安排立即再诱44在临床常规实践中，6个月之后后立即再诱导治疗，FP/Ox/Bev诱导治疗和其他维持治疗的失败，已很少再使用，甚至在已制定的临床研究中如果想延长PFS1的时间，FP联合Bev是最好的治疗选择。今后，不伴有症状毒副反应的“温和有效”的维持治疗方案也许能改善临床结果，并应该进一步被评估—（下一个AIO的3期研究）思考：AIO0207维持治疗PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting在临床常规实践中，6个月之后后立即再诱导治疗，FP/Ox/B45内容直肠癌的辅助治疗奥沙利铂的地位转移性结直肠癌KRAS野生mCRC的一线治疗选择维持治疗新观念生物标记物KRAS到全RAS分子分型指导临床的可能性内容直肠癌的辅助治疗46EGFR通路突变频率0%2%3.8%4.3%4.9%外显子1外显子2外显子3外显子4外显子2外显子3外显子4KRASNRAS40%外显子112136114612135961117146KRAS47StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445EGFR通路突变频率0%2%3.8%4.3%4.9%外显子FIRE3研究结果（III期）

KRAS野生到全RAS野生，OS显著提高

*RAS野生型：KRAS61/146;NRAS外显子2，NRAS外显子3KRAS外显子2野生型(N=592)生存率危险患者数危险患者数FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗RAS*野生型(N=342)生存率FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗自治疗开始的时间（月）自治疗开始的时间（月）事件n/N(%)中位(月)事件n/N(%)中位(月)48StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445FIRE3研究结果（III期）

KRAS野生到全RAS野生，CouldexpandedRASanalysischangetheresults?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingCouldexpandedRASanalysisch49CRYSTAL研究的全基因分析OS：RAS/KRAS基因野生型VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;292011-9KRAS密码子12/13野生型RAS野生型PresentedByFortunatoCiardielloat2014ASCOAnnualMeetingCRYSTAL研究的全基因分析VanCutsemE,et50强烈推荐转移性结直肠癌患者前期就测定RAS（KRAS和NRAS）突变状态西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗时，RAS全部野生型的患者可达到具有临床意义的生存获益。全RAS野生型对于西妥昔联合FOLFOX方案一线治疗的影响需要更多数据的证实。全RAS检测是否会改变一线靶向药物治疗的选择？结论：关于全RASPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting强烈推荐转移性结直肠癌患者前期就测定RAS（KRAS和NRA51BRAFmutMSIKRASPIK3CAMucinousdifferentiationRightLeft18qloss20qGainEREGexpressionEGFRgainHER2gainPoorPrognosisSensitivetoCetuximabGoodPrognosisHighmutationFrequencyDistinctBiologyofRv.LCRCAnalysisofPETACC-3samples(n=2849)Missiaglia,ASCO2013BRAFmutMSIKRASPIK3CAMucinous52Heinemann,etal.ASCO2014DefinitionofprimarytumorlocationRightsidedCRC(”midgut”):coecumtohepaticflexureLeftsidedCRC(“hindgut”):splenicflexuretorectumColontransversumtumors(n=9)wereexcludedStatisticsDifferencesinresponse(ORR)andsurvival(PFS/OS)withinbothtreatmentarmswerecalculatedusingtwo-sidedFisher´sexactandlog-ranktest,respectively.Usingabackwardeliminationdesign,

COXregressionanaylsiswasperformedtakingbaselinecharacteristicsplusBRAFandPIK3CAmutationsintoaccount.Distributionofright-andleft-sidedprimariesinFIRE-33%*44%20%77%*tumorsofthetransversumwereexcludedfromfurtheranalysis

33%FIRE-3研究的分层分析Heinemann,etal.ASCO2014De53Heinemann,etal.ASCO2014EffectofPrimaryTumorLocationonORRLocationofprimarytumorFOLFIRIplusCetuximab(n=167)p*(OR)FOLFIRIplusBevacizumab(n=166)p*(OR)rightsided

n=30leftsided

n=137rightsided

n=39leftsided

n=127OverallResponseRate(ORR)46.7%70.1%0.019(2.7)48.7%62.2%0.14(1.7)legend:p*=two-sidedFisher‘sexacttestp;OR=OddsratioHeinemann,etal.ASCO2014Ef54Heinemann,etal.ASCO2014EffectofLocation

onPFSandOSHeinemann,etal.ASCO2014Ef55Colorectalcancersubtypingconsortium(CRCSC)identifiesconsensusmolecularsubtypesRodrigoDienstmann,JustinGuinney,MauroDelorenzi,AurelienDeReynies,PaulRoepman,AngurajSadanandam,LouisVermeulen,AndreasSchlicker,EdoardoMissiaglia,CharlotteSoneson,LaetitiaMarisa,KrisztianHomicsko,XinWang,IrisSimon,PierreLaurent-Puig,LodewykF.