葡萄糖醛酸轭合最普遍-BioNMRLabUSTC课件

Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK)1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止.Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK)199葡萄糖醛酸轭合最普遍-BioNMRLabUSTC课件药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出产生药理药性的作用部位药剂相药代动力相药效相吸收可供吸收药物生物利用度与蛋白结合药物游离药物代谢失活代谢活化失活产物失活产物转运形式组织结合排泄治疗效果刺激引起不良反应的作用部位毒副反应刺激药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出产生药理药性的作药物的ADME吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程（f=100%）f取决于药物理化性质药物的ADME吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程（f=1常用参数生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关常用参数生物利用度（bioavailability)：制剂中3.1结构与吸收(Absorption)

被动扩散：大多数药物，

logP

主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化扩散：葡萄糖、B12,methotrexate

内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体模孔扩散：<100Da

离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠门静脉肝脏小肠体循环肝肠循环（长效vs蓄积中毒）Digoxin(进入肝肠循环）促进胆汁分泌，解毒3.1结构与吸收(Absorption)被动扩散：大多数口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)口服药物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的药最多违背一项Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被动扩散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)口服药物：解离度的影响Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收@生理pH解离度的影响Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性根据pKa和解离度，合理设计药物弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Asp3.2结构与分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制胆碱酯酶，作用于中枢外硫磷脂抑制中枢与外围的胆碱酯酶季铵化合物难以穿过BBB离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快Butteryellow,强致癌偶氮？Methylorange:无致癌作用hardtopenetratecellmembrane药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。影响因素：靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用亲脂性大和解离度小的易在CNS分布3.2结构与分布(Distribution)Ecothio3.3结构与消除(Excretion)1.药物经肾排出（尿） 肾小球过滤（游离态药物），无特异性 近端小管的主动分泌（和logP相关）

弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构： 远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH，药物浓度差2.药物经胆汁排出（粪便）具有极性基团，较高的分子量（>300Da）R1=H，CH3，n=1~5R3=COOH,SO3H,SO2NH23.3结构与消除(Excretion)1.药物经肾排出（3.4结构与代谢(Metabolism)药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。相关的酶氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶3.4结构与代谢(Metabolism)药物在体内酶作用下3.4.1芳环和烯烃的氧化羟化CYP450符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）立体位阻较小的部位两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环与烯烃相同3.4.1芳环和烯烃的氧化羟化CYP450符合芳环亲电取代致突变diethylstilbestrol亲电试剂AflatoxinB1黄曲霉毒素致肝癌致突变diethylstilbestrol亲电试剂Aflat3.4.2饱和烃的羟基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生ibuprofen3.4.2饱和烃的羟基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C地西泮diazepam替马西泮temazepam安眠，抗焦虑等+喷他左辛pentazocine阿片类镇痛药鼠代谢产物人代谢产物动物种属有立体选择性差异与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C地西泮diazep3.4.3胺的氧化N脱烃、脱胺Propranolol普萘洛尔non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶3.4.3胺的氧化N脱烃、脱胺PropranololGua3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解热镇痛作用更强已完全代替phenacetinCodeine镇痛药吗啡morphine，成瘾性的原因醇和醛的氧化生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OHHCOOH甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParace3.4.5含S化合物的氧化脱烷基6-methylmercaptopurine抗肿瘤药物活性脱硫（C=SC=O)S氧化亚砜、砜thioridazineMesoridazine,抗精神失常药理活性2X3.4.5含S化合物的氧化脱烷基6-methylmerca3.4.6还原反应C=O的还原

C-OHmethadoneMethadol活性代谢物，t1/2=19h立体专一性还原成手性烃基，S-构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易R-NO2的还原

R-NH2羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）胺开环失活Nitrofuanzone抗菌药偶氮还原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid协同作用3.4.6还原反应C=O的还原C-OHmethado3.4.7水解反应酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶aspirin水杨酸地芬诺酯Diphenoxylate止泻药Diphenoxylicacid止泻5X3.4.7水解反应酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的3.4.8PhaseIIBiotransformationPhaseI：氧化、还原、水解极性基团PhaseII：PhaseI的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物Conjugation:内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等PhaseII共同特点：1）内源性物质活化2）与PhaseI代谢产物结合（转移酶催化）可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基1.葡萄糖醛酸轭合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸转移酶1位C背面进攻，UDP离去O-,N-,S-葡醛酸苷化轭合物MW>300

胆汁肠粪便若被肠中水解酶水解PhaseI代谢物吸收肝肠循环，蓄积中毒大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X3.4.8PhaseIIBiotransformati2.硫酸酯化轭合哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化RN-OH,RCONOH轭合物硫酸酯离去

C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化猫II相代谢主要硫酸化2.硫酸酯化轭合哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化与甘氨酸、谷氨酰胺轭合底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合与谷胱甘肽Glutathione,GSH轭合强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结