13糖尿病药品随机对照试验电子版

糖尿病药品随机对照试验

临床试验的定义

临床试验（ClinicalTrial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。药品的定义

药品(PharmaceuticalProduct):指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。(与试验药品不同)临床试验的分期

第一期：临床药理学毒理学研究第二期：疗效的初步临床研究第三期：全面的疗效评价第四期：销售后的监测一期：临床药理学毒理学研究第一期是解决药物对人的安全问题。实验一般在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。第一期试验的主要目的是确定单一剂量。通常采用药物递增试验。药物评价的第一步是估计在达到病人不能接受的毒性前的最大剂量。这种剂量称为最大耐受剂量（MaximumTolerancedose-MTD）。开始剂量可由动物试验所得数据推导，然后增加剂量以达到MTD。二期：疗效的初步临床研究

第二期是小规模的药物效果和安全性的研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目的是筛选出有效药物，排除无效或毒性过大的药物，为第三期试验打基础。100-200例/每药。三期：全面的疗效评价

在证明了药物有相当的效果之后，就需要与当前的标准治疗方法进行比较。这种比较应在条件相同的情况下进行，并需要较大数量的病例。第三期试验是最全面的严格的新药临床科学研究。有些人把临床试验作为第三期临床试验的同义词。

四期：销售后的监测

在研究结果经有关部门批准，新药在市场上销售后，仍然要进行不良反应的调查，以及长期的病死率和死亡率的研究。主要内容选题立题研究对象研究方法结果分析选题立题创新是灵魂，实用是基础重要应先行，可行方可做创新研究少，重复验证多中间指标多，终点指标少短期观察多，长期研究少格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性研究对象样本来源样本量六个标准诊断标准纳入标准排除标准剔除标准退出标准中止标准样本来源和样本量来源不同,质也不同,代表性不同A医院：贫困地区，三甲，重症，医疗条件B医院：富裕地区，三甲，较重，医疗条件多中心：中心效应样本量统计要求,专业要求,法规要求诊断标准：身份证糖尿病诊断标准：金标准－WHO1999糖尿病分型标准：临床分型多合并症并发症标准：冠心、高血压、肾病、眼病等国际标准与具体实际结合国际：便于交流国内：符合实际实例：肥胖标准

BMIWHO亚洲中国低体重<18.5<18.5<18.5正常18.5~24.518.5~22.918.5~23.9超重25~29.923~24.924~27.91度肥胖30~34.925~29.9>282度肥胖35~39.9>30

3度肥胖>40

WC,WHRWHO中国WC男>94>85女>80>80WHR男>0.9

女>0.85

纳入标准:入场券诊断标准＋限定条件病程2月～10年，年龄35～75岁，男女均可。体重指数（BMI）19～28kg/m2。同时符合下列条件之一：未用过口服降糖药，单纯饮食控制2月以上，或曾用胰岛素促分泌剂但已停药≥2月；正在使用双胍类或α糖苷酶抑制剂或格列酮类或胰岛素（剂量<20单位/日），剂量稳定≥2个月，同意在试验期间保持原用药物品种及剂量不变。空腹血糖7.8～15.0mmol·L－1。血压≤160/95mmHg，有高血压史者使用降压药剂量稳定≥1个月。育龄妇女已有效避孕，妊娠试验阴性。自愿参加并签署知情同意书。纳入标准年龄：适当放宽范围过小代表性差；过大安全性差老年低血糖：易发，严重无症状多，不易恢复试验要求：伦理血糖高于诊断标准大于7.8，稳定，过高－均数回归，极端值初发与失效的比例知情同意纳入标准过严：外部准确度下降排除标准：强制保险

非纳入标准的反义词特殊生理情况：孕妇，哺乳期妇女，已知对本类药物过敏者，有酗酒或吸毒史伴随严重疾病及治疗：精神疾病患者，有严重心、脑血管疾病或严重胃肠道疾病者，合并严重糖尿病急、慢性并发症或伴发病。2月内使用过影响糖代谢的药物。化验异常：肝肾功能异常。血白细胞<3.5×109·L－1、血小板<90×109·L－1或血红蛋白男性<110g·L－1、女性<100g·L－1。研究者认为不适合参加者。排除标准促泌剂：1型低血糖觉察能力受损（病史）血糖波动大（泵）危重急症（定义）严重脏器病变（定义）特殊人群:儿童、孕妇、乳母、情绪不稳、过敏、禁忌证最近3个月参加过其他临床试验排除标准不易过多退出标准退出标准：病人自退又称脱落、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。退出标准病情恶化:血糖不降反升严重不良事件:严重低血糖发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物:激素病人坚持退出试验主要研究者认为有理由退出其他标准剔除标准：误诊、未用药，无检查记录全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。随机对照方案病人众多,病情复杂：糖尿病本身:轻重类型并发症合并症治疗措施多而复杂：降糖六架马车伴随治疗：降压、调脂、减重随机对照研究可主动控制影响因素：金标准，一级证据随机对照试验随机分配合格的研究对象试验组/对照组接受相应的试验措施同处于一致的条件下或环境里同步进行试验RCT的设计模式

试验组 随机 对照组研究对象合格研究对象研究结果随机使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似避免研究者或受试者主观意愿的干扰（选择性偏倚）。随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。随机化分配的隐藏

采用随机方法产生随机分配方案随机分配方案的隐藏随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完全的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）随机分配方案的隐藏分配方案的完善隐藏 －中心控制分配方案 －药房控制分配方案 －采用按顺序编号、密封、不透光的信封 －编号的容器未采用完善方法隐藏分配方案－－偏倚原因 －交替分配研究对象 －公开列出随机分配顺序 －未密封、透光的信封随机要点随机抽样：偶尔使用随机分配或分组：总是使用小样本：分层随机（最少）大样本：简单随机保证基线平衡随机隐藏：一定做到取决于盲的质量防止选择性偏倚对照治疗的总效应：

自然缓解

非特异性反应

特异性效果对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。对照组的类别同期对照

试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。自身对照试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。历史对照将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。由于内外环境及医疗条件的变化，历史性对照的可比性差。对照的措施观察对对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。安慰剂对照安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。药物对照给予对照组某种治疗药物，如：过去的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，以验证两种药物的疗效差异。霍桑效应由于成为受注意的目标，研究对象因此而改变其行为并产生一定的效应，这些效应与接受的干预措施无关。安慰剂效应由于安慰剂的使用，产生一些非特异性的效应，可类似于治疗措施的作用（治疗效应或副作用）。对照要点对照－比较－鉴别同期平行对照自身前后比较：A组HbA1c下降1%两组比较：A组HbA1c下降1%vsB组下降1%阳性对照：多用同质：瑞格列奈vs那格列奈近似：列奈vs格列吡嗪等短效磺脲不全同质：列奈vs优降糖等长效磺脲安慰剂对照：少用（破盲，伦理，依从）盲法 在临床试验中，试验的研究者或受试者，都不知道试验对象的分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施。主要用于结果测量时。盲法的分类单盲只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。双盲受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。盲法要点单盲双盲：防止测量性偏倚试验前应急预案停药指证换药指证破盲（安慰剂组高糖、阳性药低糖）双盲双模拟缓释片或控释片（1/日）vs速释片（2/日）A=缓药，B=安慰剂；A=速药，B=速药格列奇特试验设计随机双盲双模拟平行对照240例2型糖尿病患者，随机分为二组对照组120例，口服普通片，每次80mg，每日2次试验组120例，口服缓释片，每次60mg，每日1次经两周导入后进入治疗期，疗程12周。试验用药品以及治疗方法

（处理因素）药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定非药物治疗的处理：饮食治疗等导入期采用单盲法在此期间服安慰剂导入期的长短取决于所用药物的半衰期，一般为2周，必要时4周。膳食处理膳食的改变对血糖水平有明显的影响降糖药的应用应先要求患者采取改善膳食的措施。建议选入降糖药疗效观察的病人应先采取膳食处理最好1个月，至少2周，而且在整个服药观察期间应保持生活和饮食习惯不变。降糖药剂量调整对长期用药的试验，要考虑修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑增加剂量低血糖病人应减少剂量甚至终止用药应预先规定标准和剂量前半程调量,后半程固定合并用药在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面资料事实资料测定资料临床评定病人主诉临床试验疗效评价

（效应指标）血糖相关指标：质&量

中间指标空腹血糖餐后血糖血糖谱（七次以上）&AUC动态血糖：开始应用糖化血红蛋白高血糖下降水平血糖波动性达标率动态血糖评价新抗高血糖药的手段，与偶测血糖相比，它更能反映日常活动时血糖的动态变化。有助于无症状低血糖的发现。有助于血糖波动的研究靶器官损害指标心脏：心电图、动态心电图，超声心动图肾脏：尿常规,尿微量蛋白,血清肌酐浓度、肌酐清除率眼底大血管超声可测量内膜中膜的厚度，或血管造影可发现有无动脉狭窄、阻塞或粥样硬化斑块。心血管并发症的发病与死亡糖尿病对某些人群（如老年患者，合并病如高血压的患者）的影响。心血管发病的评价应考虑到严重靶器官损害的并发症（如脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、肾功能不全等）。对所有死因进行核实与分析。生命质量：病人关心的指标总体评估行动自理能力日常活动疼痛/不适焦虑/抑郁特殊：认知功能老年人其他指标病理生理中间指标炎症因子等临床经济学指标多种干预：降糖、降压、调脂、减重、抗凝疗效指标要点动态血糖微血管病变视网膜病变进展程度、致盲肾透析、移植肾功、蛋白尿大中血管病变心脑血管事件发生、死亡冠脉搭桥、支架、内皮超声、颈动脉内中膜厚度下肢：血管重建、截肢、血管超声神经传导速度生活质量安全性评价评价内容：临床、实验室指标等严重程度与试验药物的关系严重不良事件的定义和报告制度处理和随访实例：低血糖低血糖症、低血糖、低血糖反应糖尿病患者低血糖的特殊性相对：低血糖阈值提高未察觉：低血糖阈值降低（部分与完全）多种因素：饮食运动药物及其配合；合并疾病，伴随用药定义明确：症状，血糖水平，处理预案心血管安全症状心电图动态心电图超声心动图核素显象冠脉CTA检查疗程降糖：三个月足够并发症：长期高危者：相对较短低危者：相对较长以年计算测量方法标准化举例指标举例体重：空腹，餐后，随机腰围：血压：波动，二次均值血糖：波动，二次均值（间隔短）质控SOP：FFA疗效标准糖代谢标准：血糖：显效、有效、无效（点变化）HbA1c：平均变化动态血糖监测：量和质其他标准不良反应术语标准低血糖低血糖相关表现低血糖阈值：正常低限－3.0；3.0-2.2；2.2-1.7；<1.7；死亡临床表现与血糖值的关联低血糖对补糖的反应及持续时间低血糖的严重程度（自我救治，他人帮助，完全恢复，后遗症）低血糖救治指证其他因果关系确定高血糖术语标准正常高限－8.98.9-13.913.9-27.8高于27.8或酸中毒死亡依从性治疗方案：饮食、运动、药物、监测等药物不依从：疗效差，不良反应，合并症伴随用药饮食不依从：饥饿感，低血糖反应监测不依从：怕痛，麻烦降糖药：高血糖加服非试验降糖药低血糖减停试验降糖药措施：前6周调量，后6周固定剂量无应答<20%，失访<10%结果分析和解释由有资格的生物统计学专业人员具体负责生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验重视临床专家的重大作用完善的统计计划临床和统计专家合作三种数据集全分析集：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录符合方案集：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）安全分析集：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录四种检验差异性检验（双侧）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ检验、卡方检验等。T试验组、R对照组等效性检验（双向单侧）：T在R±δ范围内非劣性检验（单向单侧）：T＞R－δ优效性检验（