靶向药物时代急性髓系白血病(AML)移植前后进展及探索

靶向药物时代急性髓系白血病(AML)

移植前后进展及探索疾病复发仍然是AML移植失败最主要的原因研究回顾分析了1992年至2016年25年间，日本造血干细胞移植学会登记的15186名接受同种异体移植的AML患者数据。接近一半的患者在非CR状态下接受了同种异体移植。整体队列5年OS41%，CR移植者3673例（43%）患者死亡，非CR移植者5140例（76%）患者死亡。所有患者的主要死因都是：疾病复发。Yanada,etal.Annalsofhematology99.6(2020):1351-1360.CR移植者&非CR移植者的主要死因分布复发是移植后早期和长期死亡的主要原因D'SouzaA,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2020;26(8):e177-e182.AML患者移植前后降低复发风险的策略BrJHaematol.2020;188(1):129-146.降低移植前疾病负荷优化预处理毒性移植后治疗：优化GvL效应及靶向残留疾病InductionConditioningStemcellIndusionGvHDprophylaxisMaintenancePre-emptivetherapy123预处理方案的强度与接受移植治疗的AML患者的预后关系Haematologica2021Volume106(7):1794-1804BiolBloodMarrowTransplant26(2020)451-457尤其老年AML患者接受异基因造血干细胞移植治疗，相对年轻患者，NRM风险大于复发风险NRM,non-relapsemortalityAge,HCT-CI,DiseaseriskConditioningintensityNRMOrgantoxicityGvHDInfectionsRelapseRIC相比清髓预处理可降低NRM风险与清髓预处理相比，RIC有降低NRM及急性GVHD风险的优势，并呈现出改善OS的趋势JCancer.2020;11(17):5223-5235.RIC仍有复发风险相对较高的问题JCancer.2020;11(17):5223-5235.氟达拉滨-马利兰-马法兰（FB2M）为预处理的异基因造血干细胞移植治疗成人急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征的单中心研究结果研究方案DrugDosagesDaysFludarabine30mg/m2dailyD-6toD-2Busulfan(iv)1.6mg/kgq12hD-6toD-5Melphalan50mgor70mg/m2daily*D-3toD-2PBSC/D0PT-Cy50mgor40mg/kgdaily*D3toD4tacrolimus0.05mg/kgq12hp.o.D5forwardATG2.5mg/kgD15orD22***年龄大于55岁或HCT-CI大于3分减量**14d前植入d15应用，15天后植入d22应用，以此类推维持治疗指征：DRI高危/极高危DRI中危但移植前MRD阳性DRI低危但移植后MRD阳性维持治疗方案：

有特异性靶点的患者：特异性靶向药物（eg.索拉菲尼、达沙替尼等）

无特异性靶点的患者：

移植后2-3月血象稳定后开始小剂量地西他滨5mg/m2*5d，2-3月一次共4次。

如有严重移植后并发症则推迟或不用。研究结果-基线资料CharacteristicsValues/nAlleligiblepatients49Age,median(range)years47(18~63)SexMaleFemale

30(61.2%)19(38.8%)Diagnosisanddiseasestatus

AMLhighriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationIntermediateriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationlowriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationGS33(67.3%)13(26.5%)4(8.2%)9(18.4%)11(22.4%)7(14.3%)4(8.2%)9(18.4%)9(18.4%)01(2.0%)MDSEB-1,untreatedEB-2,untreatedEB-2CR1/CRiEB-2/

transformedAML，NR15(30.6%)4(8.2%)3(6.1%)4(8.2%)4(8.2%)20/33AML患者移植前MRD+2020.2-2021.7CharacteristicsValues/nDRIhigh/veryhighintermediatelow

22(44.9%)18(36.7%)9(18.4%)MRDonday28posttransplantationMRD+MRD-

6/45(13.3%)39/45(86.7%)DonortypeMSD

(1homogeneic)MUDHID

13(26.5%)2(4.1%)34(69.4%)GVHDprophylaxisNoprophylaxisPT-Cy+tarcrolimusPT-Cy+tarcrolimus+ATG*

1(2.0%)12(24.5%)32(65.3%)MelandPT-CydoseadjustmentMel140–PT-Cy100Mel100-PT-Cy80

38(77.6%)11(22.4%)MaintenancetherapyDecitabineothers

17/22(77.3%)5/22(22.7%)InfusedcellnumberMNCmedian（range）CD34+median（range）

7.1(4.1-17.7)×108/kg7.6(3.5-15.5)×106/kg总计35例患者有预防用药指征研究结果-NRM、GVHD研究结果-CIR、DFS、OS末次随访至2021.10.31，存活患者中位随访321天，仅1例患者移植后240d血液学复发，另1例患者移植后419d分子学复发FB2M（FLU150mg/m2,BU6.4mg/kg，MEL100or140mg/m2）为预处理方案治疗髓系肿瘤患者安全有效，尤其是复发率显著低于传统移植方案，有可能成为提高髓系肿瘤患者移植疗效的可行方法。移植后的巩固维持治疗在降低复发率方面可能起到一定作用。需要大样本随机对照试验验证。维奈克拉加入Flu/Bu2预处理方案的探索：I期研究NCT03613532筛选预处理方案Fludarabine：30mg/m2/d，d-5tod-2Busulfan：0.8mg/kgbid，d-5tod-2Venetoclax：DL1（n=3）200mgqd,

d-8tod-3DL2（n=3）200mgqd,d-8tod-2DL3（n=12）400mgqd,d-8tod-2移植常规移植后随访移植后维持治疗（未计划，根据医生选择，包括DLI,Ponatinib(1例Bcr-Abl+)等）Part1Part2主要终点：探索维奈克拉的MTD/RP2D；次要终点：OS、PFS、ORR、DOR、供体嵌合百分比（d28、d100、m12）、急/慢性GVHD累积发生率Garcia,Jacqueline.BloodAdv.2021;5(24):5536-5545..探索维奈克拉是否可加强RIC的抗白血病活性，进一步降低移植后复发风险入组情况：2018年10月到2020年1月期间，共入组22例患者，中位年龄64岁，12位（55%）HCT-CI≥4；20例接受HLA匹配无关供体，2例接受同胞相合供体；65%具有不良遗传学风险，55%合并TP53突变；维奈克拉加入Flu/Bu2预处理方案中初步证实安全有效Garcia,Jacqueline.BloodAdv.2021;5(24):5536-5545..1年OS67%1年PFS53%所有患者未出现剂量中断，不良反应与Flu/Bu2单方案类似所有患者实现中性粒细胞植入18位预处理引起的粒缺患者，中性粒细胞恢复中位时间为15天；8位出现血小板降低（＜20000/ul），中位恢复时间14天12例发生急性GVHD（I级，N=7；II级，N=4；III级，N=1）中重度慢性GVHD的1年累积发病率27%（95%CI，11-47）RP2D最终确定为维奈克拉400mgD-8到D-2共7天；维奈克拉加入减毒预处理方案安全有效安全性9(41%)位患者形态学复发，其中3位复发发生在100天内中位OS未达到，中位PFS12.2个月预后维奈克拉联合化疗序贯移植：研究背景(NCT03882203)药物剂量给药时间Cladribine5mg/m2D-21~D-17Cytarabine1.5g/m2D-21~D-17VP-16300mg/m2D-17~D-15Fludarabine30mg/m2D-7~D-3BU3.2mg/kgD-5~D-3PBSCD0所有患者接受移植后维持治疗首选靶向治疗：Bcr-Abl+：伊马替尼FLT3-ITD/TKD：索拉菲尼或米朵妥林NPM1+：ATRA/复方黄黛片无特异性靶向药物或不耐受TKI：LD-DEC

5mg/m2x5天~4疗程研究设计：Simon’s

StageIIdesign主要观察终点：1年LFS设计目标：1年LFS>=50%；如<=20%则放弃维奈克拉联合化疗序贯移植：研究背景(CLAGE-序贯移植研究：NCT03882203)移植结果：植入失败/死亡：n=1；原发植入失败1例（死亡）；植入前死亡：n=2；血流感染1例、脑出血1例植入后死亡：n=2；GVHD合并感染1例死亡；血流感染1例植入后复发/死亡：n=2；移植后3个月和11个月复发无病生存：n=11入组病例情况：18例难治性AML17例；难治性CML急髓变1例；骨髓原始细胞：中位24%（11~98）供体：Haplo=11例；Sib=6例；MUD=1例中位随访：所有患者253天(0~1135)；存活患者435天(119~1135)生存分析：预期2年-OS：65.5±11.5%预期2年-LFS：57.6±12.6%预期2年-NRM：28.6±10.8%预期2年-CIR：18.3±12.3%结论：治疗疗效尚满意；毒性反应较大；围植入期/d+100的感染和病死率仍相对较高CLAGE+维奈克拉序贯MBF治疗R/R-AML（RJH-RR-2021）：II期临床研究DrugsDoseTimingG-CSF5ug/kgD-21~D-14Venetoclax400mgD-20~D-2Cladribine5mg/m2D-20~D-16Ara-C1.0g/m2D-20~D-16VP-16150mg/m2D-16~D-14Fludarabine30mg/m2D-6~D-2Busulfan3.2mg/kgD-6~D-5Melphalan35mg/m2D-3~D-2MobilizedPBSCD0降白血病负荷化疗方案：保持抗白血病效应；降低化疗剂量和毒性降低阿糖胞苷和VP-16剂量+Venetoclax预处理方案：增强清除白血病效应：加Melphalan70mg/m2和Ven联合预处理预处理中等强度：TCI2.5分结论：治疗4例R/R-AML；均获CR且保持无病生存2~8个月；毒性相对小；耐受性好；申报临床研究伦理注册中AML患者移植前后降低复发风险的策略BrJHaematol.2020;188(1):129-146.降低移植前疾病负荷优化预处理毒性移植后治疗：优化GvL效应及靶向残留疾病InductionConditioningStemcellIndusionGvHDprophylaxisMaintenancePre-emptivetherapy123增强GvL效应及靶向白血病细胞仍然是各种治疗手段的主要作用BiolBloodMarrowTransplant25(2019)e128-e140Front.Oncol.2022;12:841608.DLI及IFNα等均为通过加强免疫达到预防移植后复发的目的HMA及新出现的靶向药物可同时通过防止免疫逃逸及靶向白血病细胞来预防移植后复发AZA/VENBcl-2ROSDLI在AML移植后的抢先治疗疗效已被多项研究证实EurJHaematol.2016;96:297–308.Blood.2012;119:3256–3262.Blood.2011;118:5681–5688.AnnHematol.2017;96:829–838.鉴于髓系肿瘤中的强GVL效应，DLI对于AML/MDS的移植后抢先治疗获益明显国内外多项回顾性/非随机对照的研究证实了DLI的“抢先”治疗疗效1234IFNα在移植后的抢先治疗FrontImmunol.2022;13:757002.基于两项AML患者异基因造血干细胞移植后IFNα抢先治疗的注册研究（NCT02185261和NCT02027064）的长期疗效分析，共纳入77例接受抢先治疗的患者MRD指导下的移植后治疗流程图IFNα抢先治疗可持续清除MRD，预防复发，改善移植后长期生存FrontImmunol.2022;13:757002.基于两项AML患者异基因造血干细胞移植后干扰素抢先治疗的注册研究（NCT02185261和NCT02027064）的长期疗效分析IFN-a治疗后的6年累积复发率和非复发死亡率分别为13.0%（95%CI，5.4-20.6%）和3.9%（95%CI，0.0-17.6%）IFNα治疗后6年cGVHD和严重cGVHD的累积发病率分别为66.2%（95%CI，55.5–77.0%）和10.4%（95%CI，3.6–17.2%）治疗起始时MRD水平的高低对预后有影响回顾性研究比较了t(8;21)AML患者移植后IFNα抢先治疗对比DLI治疗的获益Front.Oncol.2022;11:773394.以RUNX1-RUNX1T1融合监测MRD发现在低中水平的MRD（RUNX1-RUNX1T1）群体中，IFNα组获益优于DLI，而在高水平组中，DLI组获益优于IFNαFront.Oncol.2022;11:773394.LowandIntermediate-levelRUNX1-RUNX1T1High-levelRUNX1-RUNX1T1EFSOS研究证实多种药物均可同时加强细胞免疫杀伤及靶向白血病细胞发挥作用BiolBloodMarrowTransplant25(2019)e128-e140Front.Oncol.2022;12:841608.DLI及IFNα等均为通过加强免疫作用达到预防移植后复发的目的HMA及新出现的靶向药物可同时通过防止免疫逃逸及直接靶向白血病细胞来预防移植后复发AZA/VENBcl-2ROSAML的移植后药物治疗——HMA应用于抢先/维持治疗的探索01去甲基化药物AzacitidineDecitabine02免疫调节药物Anti-PD-1/CTLA-403针对特定人群的靶向药物FLT3抑制剂04联合HMA的泛靶向药物Bcl-2抑制剂去甲基化药物（HMA）可同时靶向白血病细胞并增强Gvl效应ExpertReviewofHematology.2018;11:5,361-371CurrentCancerDrugTargets.

2013,13,661-669HMAs作用于此处：可诱导CD8+肿瘤特异性T细胞反应，以及调节性T细胞的扩增，增强Gvl但不增加GvHD风险。早期研究也发现HMAs对移植后免疫微环境的有利调节作用使得其作为移植后治疗具有优势最明确的抗肿瘤机制依赖于TSG的重新激活和随后的下游激活，从而通过凋亡消除恶性髓系克隆AML移植后AZA的抢先治疗可以延长复发时间(RELAZA研究)Leukemia.2012Mar;26(3):381-9.Relapseisdelayeduntilamedianof231days(range,56–558)afterinitialdecreaseofCD34tdonorchimerismto80%.第一个AZA移植后维持治疗的RCT研究并未取得显著的复发及生存获益BloodAdv.2020;4(21):5580-55882009年至2017年间，一项移植缓解后阿扎胞苷维持治疗的随机对照研究18-75岁异基因移植后的高危AML/MDS/CMML；移植后达到CR;入组的移植后天数:42-100天N=187ControlGroupN=94AZAmaintenanceGroupAzacitidine,givenas32mg/m2/dsubcutaneouslyfor5daysevery28daysfor12cyclesN=93mRFS2.07年(AZA)

vs.1.28年(Control)mOS2.52年(AZA)

vs.2.56年(Control)多因素回归分析显示RFS及OS均未获益RFS：HR0.73[95%confidenceinterval,0.49-1.1;P=0.14]OS：HR0.84[95%confidenceinterval,0.55-1.29;P=0.43])DEC联合G-CSF作为高危AML患者移植后的维持治疗的RCT研究JClinOncol.2020;38(36):4249-4259.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，rhG-CSF联合小剂量Dec维持可降低复发率，并伴有淋巴细胞亚型的改变。AML移植后HMA维持治疗的Meta分析显示OS及RFS有获益，尚有争议2021ASHPoster37032016-2021年期间11项随机对照或队列对照研究的OSMeta分析Pooledoddsratio(OR)of2.52(95%CI,1.60–3.94;I2,51%）HMAgroupvs.ControlLowercumulativeincidenceofrelapse(CIR)Lowernon-relapsemortality(NRM)NodifferenceintheincidencesofgradeII–IVacuteGVHDandchronicGVHD低剂量AZA联合DLI在AML/MDS移植后患者的复发预防治疗有获益TransplantationandCellularTherapy27(2021)839.e1-839.e647%患者接受了12个周期的AZA治疗，79%接受至少一次DLI24个月时OS和PFS分别为70.8%和68.3%。II-IV级急性GVHD和慢性GVHD的累积发病率分别为27.4%和45%。预防（MRD-）和抢先治疗（MRD+）的疗效无显著差异（事后分析）CIR14%at1year22%at2yearsNRM10%at1yearAML的移植后药物治疗——免疫检查点抑制剂应用于维持治疗的探索01去甲基化药物AzacitidineDecitabine02免疫调节药物Anti-PD-1/CTLA-403针对特定人群的靶向药物FLT3抑制剂04联合HMA的泛靶向药物Bcl-2抑制剂免疫检查点抑制剂类药物在移植后治疗中有较好的反应率

但同时伴有较高的GvHD风险Blood(2020)135(24):2182–2191.NEnglJMed(2016)375:143–53.10mg/kg用药的22位患者,5(23%)hadCR,2(9%)hadPR,and6(27%)haddecreasedtumorburden.获得CR的患者中4例为有髓外浸润的AML及1例MDS继发AML，其中四位CR持续时间超过1年即使低剂量应用Nivo单抗每2周维持治疗，也发生了数例GVHD和免疫检查点抑制剂相关不良反应AML的移植后治疗——FLT3抑制剂应用于维持治疗的探索01去甲基化药物AzacitidineDecitabine02免疫调节药物Anti-PD-1/CTLA-403针对特定人群的靶向药物FLT3抑制剂04联合HMA的泛靶向药物Bcl-2抑制剂研究表明索拉菲尼可通过产生IL15增强Dvl效应从而杀伤FLT3-ITD突变白血病细胞NatMed.2018;24(3):282–291.索拉菲尼在FLT3-ITD突变的AML患者的移植后维持治疗RCT研究显示可显著降低复发率(SORMAIN)JClinOncol2020;38:2993-3002.值得注意的是，移植后MRD+亚组获益更为显著PostHCTMRD+亚组P=0.015PostHCTMRD-亚组P=0.191HRforrelapseordeathinthesorafenibgroupversusplacebogroupwas0.39(95%CI,0.18to0.85;log-rankP=0.013).HRfor24-monthRFSprobabilityinthesorafenibgroupversusplacebogroupwas0.256(95%CI,0.10to0.65;log-rankP=0.002).中位随访时间41.8个月中国人群Sorafenib在移植后维持治疗的RCT研究复发及生存均显示获益LancetOncol.2020;21(9):1201-1212.南方医院的一项针对FLT3-ITDAML患者的移植后维持治疗的RCT研究1年累积复发率7%vs24.5%其中开始治疗前MRD+组获益略好于MRD-组移植后吉瑞替尼维持/抢先治疗的远期生存获益尚需进一步RCT研究证实/ct2/show/NCT029972022021.6.18346例FLT3-ITDAML患者在HSCT前入组，并在HSCT前和治疗期间序贯检测MRD状态吉瑞替尼(n=173)安慰剂(n=173)移植后使用FLT3抑制是否有获益？

基于NGS的FLT3-ITD突变MRD检测通过经验证及敏感的MRD检测FLT3-ITD突变是否可预测复发？当MRD检测到FLT3-ITD突变时，强效FLT3抑制剂是否可预防复发？2年治疗(盲法)在+30-90天随机化主要终点：LFSMORPHO（III期研究尚在进行中）AML的移植后治疗——FLT3抑制剂应用于维持治疗的探索01去甲基化药物AzacitidineDecitabine02免疫调节药物Anti-PD-1/CTLA-403针对特定人群的靶向药物FLT3抑制剂04联合HMA的泛靶向药物Bcl-2抑制剂研究表明维奈克拉可通过ROS激活T细胞增强白血病细胞杀伤作用

除经典的凋亡通路抑制白血病细胞的作用之外Blood.2021;138(3):234-245.维奈克拉联合HMA挽救性治疗造血干细胞移植后复发的髓系恶性肿瘤

——浙江血液和骨髓移植合作组多中心回顾性研究AmJHematol.2022Feb1;97(2):E44-E47.回顾性分析2018-2021年来自浙江5家中心的44例移植后复发的髓系恶性肿瘤患者(34例AML，7例MDS，2例CMML,1例CML)所有患者均接受至少1周期的VEN/HMA（VEN连续28天）CR/CRi34.1%；ORR：47.7%Venetoclax已在移植后挽救性治疗中广泛应用Venetoclax已在移植后挽救性治疗中广泛应用BoneMarrowTransplantation(2021)56:2804–2812AnnalsofHematology(2022)101:119–130维奈克拉为基础的治疗联合DLI作为移植后的挽救性治疗一项回顾性研究，与移植后FLAGIDA（n=29）治疗相比，Venetoclax+低剂量阿糖胞苷+ActinomycinD（+/-DLI）(n=20）具有更高的抗白血病活性和较低的毒性，从而提高了存活率一项国内多中心数据：

26名患者接受VEN/AZA联合DLI的移植后挽救性治疗，CRi,PR,ORR分别为26.9%,34.6%和61.5；中位EFS和OS分别为120天(95%CI:71–610)和284.5天(95%CI:81–610)移植后分子学复发比血液学复发患者接受Ven/HMA治疗获益更大Schuler,E.,etal.AnnHematol100,959–968(2021).Molecularrelapsewasdefinedasrecurrenceorincreasingproportionofinitialdisease-specificmolecularmarkersand/orlossofcompletedonorchimerisminperipheralbloodorbonemarrow.Thepresenceofmorethan5%bonemarrowblastsinlinewithdecreasingdonorch