南通大学神经生物神经营养因子

1神经生物学第5章

（三）25.5神经营养因子神经营养因子（neurotrophicfactors，NTFs）：

一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起特殊营养作用的多肽分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。

参与调节发育过程中的神经元存活促进神经细胞的生长和延长生存时间促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合参与免疫调节及至肿瘤发生等35.5.1分类根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。表5-6神经营养因子及其受体神经营养因子家族及其代表成员

神经营养因子受体家族及其代表成员

神经营养素家族Trk(R-PTKs)

胶质细胞源性神经营养因子家族与Ret偶联

睫状神经生长因子家族与Janus激酶（JAK）偶联

表皮生长因子家族ErbB（R-PTKs）

其他生长因子受体-蛋白酪氨酸激酶白介素及相关细胞因子涉及多种转化生长因子（TGF）家族受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶其他细胞因子涉及多种趋化因子G蛋白偶联受体45.5.2代谢和作用方式

源于靶细胞而逆向营养神经元某些贮存于大致密囊泡内通过蛋白质降解而终止其信号作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应55.5.3神经营养素家族（neurotrophins,NT）

碱性的小分子蛋白质氨基酸组成约50%同源均通过Trk受体胞内信号转导机制相同特征神经生长因子(NGF)脑源性神经营养因子（BDNF）神经营养素-3（NT-3）神经营养素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自鱼类）成员6神经生长因子（NerveGrowthFactor,NGF）

1951年，Levi-Montalcini和VicktorHamburger发现NGF，1983年基因被克隆，1986年获诺贝尔奖。Levi-Montalcini定义：一种在机体自然存在的，能刺激交感和某些感觉神经生长和分化的五聚体蛋白质。Aclumpofsympatheticneuronsinculture7（1）NGF的结构与分布

五聚体蛋白，分子量为140KD，2个α、1个β和2个γ亚单位

β亚单位含有118个氨基酸残基，是NGF与受体结合的关键区域主要分布于中枢和周围神经系统X-raycrystallographicstructuresofNGFaloneandboundtop75NTR8NGF介导的神经元存活和分化的信号转导机制9（2）NGF的主要生物学效应在发育期1)诱导神经纤维定向生长2)控制神经元存活的数量3)刺激某些神经元胞体和树突的发育4)影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大5)促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长6）引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7）促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等10在成年期

神经元对NGF的依赖下降部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神经元需依赖NGF存活

NGF与学习记忆密切相关神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增高，有利于轴突的再生

NGF对非神经系统也有作用112.脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)分布脑（以海马、皮层最多）脊髓肌肉、心、肺1982年Barde等在猪脑提取液中分离获得

1989年其基因被克隆、测序分子量13KD，由120个氨基酸组成，与NGF有50%～60%同源BDNF12生物学效应1）防止脊髓运动神经元在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活促进病变神经元的存活和轴突再生对其他神经元的作用星形胶质细胞（红）表达BDNF（黄），作用于神经元（蓝）133.神经营养因子-3（neurotrophin-3，NT-3）中枢和外周神经系统广泛，主要分布于海马、脑、脊神经节、脑干、脊髓分布1990年由Ernfors采用基因克隆的方法发现的

NT-3为一碱性蛋白，分子量为13.6KD，由119个氨基酸组成与小鼠NGF和猪BDNA氨基酸序列57%同源14生物学效应1）维持神经元存活，促进其分化和增殖，可作用于交感、感觉、运动、胆碱能神经元2）诱导神经元轴突生长，促进背神根经节、睫状神经节、交感神经节神经细胞轴突的生长3）促进神经损伤的修复，如促进脊髓运动功能的恢复154.神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5，NT-4，NT-5）1991年从非洲爪蟾和哺乳类动物组织中分别克隆到NT-4和NT-5NT-4和NT-5是来源于不同种族的同一种神经营养因子人的成熟NT-4/5在体内以二聚体形式存在X-raycrystallographicstructuresofNT-4–TrkBD5(c),andinteractionsbetweentheN-terminusoftheneurotrophinwiththeD5domainofthereceptors(d)16生物学效应1）维持神经元存活，促进神经元的分化2）促进周围神经损伤的修复

3）对味觉和视觉发育具有一定的作用NT-4/5在中枢和外周神经系统中分布很广，在运动神经元、基底前脑胆碱神经元与海马、下丘、延髓等处均有存在分布175.5.4胶质细胞源性神经营养因子家族1993年从大鼠胶质细胞来源的B49细胞株对多巴胺能神经元有高特异性营养作用对发育或成熟的运动神经元、交感和感觉神经元迄今为止发现的神经营养因子中作用最强的

GDNF家族有Neurturin、Persephin、Artemin、Enovin等成员181.GDNF的结构和分布

分泌型碱性蛋白质134个氨基酸的成熟多肽，分子量为20KD分布

中脑黑质神经元的靶细胞，如纹状体、伏核、丘脑核、海马、小脑等GDNF192.GDNF的生物学效应支持中脑DA能神经元存活对运动神经元具有强大的神经营养作用保护缺血损伤的皮质神经元等IncreasedsecretionofGDNFhasbeenreportedtoinduceanessentialneuronaltrophiceffect.205.5.5睫状神经营养因子家族（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）因促进体外培养的鸡胚睫状神经元存活而得名家族成员：CNTF、白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor，LIF）、白介素-6、泌乳素、生长激素、瘦素、干扰素（interferon，IFN）等

CNTF、LIF等可视为神经营养因子211.CNTF结构和分布在周围神经系统中分布广泛在中枢主要存在于视神经、嗅球、脊髓，脑干、小脑、海马、纹状体等部位分布200个氨基酸残基，24KD，N端不含有分泌蛋白所含有的信号肽2.CNTF的生物学效应可调节多种神经细胞的生长、存活和分化对运动神经元的作用最显著225.5.6中枢免疫反应性细胞因子

大脑本身亦可合成免疫反应性细胞因子主要为小胶质细胞和星形胶质细胞脑部感染、损伤、缺氧和中毒等可刺激上述细胞活化，产生许多免疫反应性细胞因子，如IL-1、IL-6、TNFα、和TGFβ等活化的胶质细胞可调节内环境稳态，有利于脑功能恢复免疫反应性细胞因子水平过高会引起神经元损伤235.5.7趋化因子

趋化因子能募集白细胞至炎症部位参与炎症反应脑部趋化因子主要源于小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元中亦有少量表达脑部趋化因子可能参与介导脑部部分炎症反应，也可能与MS、脑肿瘤和脑卒中等疾病有关245.5.8神经营养因子治疗前景（NTFs）神经元死亡两种机制：①神经营养因子缺乏和相应信号途径的失活②触发细胞死亡的不同途径的激活干预神经元死亡途径25TheTargetFieldTheory2627

在神经系统发育过程中起着神经营养作用及神经突触生长的导向作用，对成熟神经元的维持对神经元损伤后再生的影响，可能是治疗神经精神变性疾病的重要靶点可通过抑制死亡效应基因的表达，或增加促生存基因的表达而防止细胞死亡NTFs治疗前景285.6神经系统药物作用

5.6.1神经系统药物作用特点1.外周神经系统药理特点外周神经系统传出神经传入神经植物神经系统（自主神经系统）

运动神经系统29传出神经胆碱能神经去甲肾上腺素能神经NE能神经(+):心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等Ach能神经(+)：节后纤维兴奋：与NE相反，有利于机体进行休整和积蓄能量

节前纤维兴奋：神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加

30药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂（blocker）或拮抗剂（antagonist）

传出神经系统药物可通过直接作用于受体或影响递质的合成、贮存、释放和灭活发挥药理效应。3132按药物作用部位分直接影响递质生物合成－－工具药影响递质的转化－－如新斯的明抑制胆碱酯酶影响递质转运和贮存－－如麻黄素促NE释放影响递质在神经末梢的贮存－－如利舍平抑制囊泡对NE的摄取332.中枢神经系统药理学特点两类中枢兴奋药（＋）中枢抑制药（－）CNS（－）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等CNS（＋）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等34

大多数作用于CNS的药物作用方式是影响突触化学传递的某一环节，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）

少数药物影响神经细胞的能量代谢和膜稳定性，呈非特异性作用－－无竞争性拮抗药和特效解毒药355.6.2传出神经系统受体和药物靶点PNS乙酰胆碱受体肾上腺素受体

36PNS受体分布371.乙酰胆碱受体M胆碱受体:对毒蕈碱（muscarine）比较敏感

N胆碱受体:对烟碱（nicotine）比较敏感含毒蕈碱的蘑菇含烟碱植物的花38M受体分布在副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜副交感神经系统39M胆碱受体M1:主要分布于中枢（大脑皮层、海马、纹状体和低位脑干）、神经节和胃粘膜等；M2受体，主要分布于心肌、小脑和低位脑干等部位；M3受体，主要分布于平滑肌和腺体。（M1～M5）G蛋白偶联受体40M1、M3和M5受体通过Gq蛋白偶联M2和M4亚型受体则通过Gi蛋白IP3DGcAMPGqAC41M受体激动剂毒蕈碱（muscarine

）毛果芸香碱（Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱（arecoline

）:中枢兴奋卡巴胆碱（Carbamylcholine,carbachol）42M受体拮抗剂阿托品（atropine）东莨菪碱（scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl）atropinescopolaminebenztropinethihexyphenidyl43nicotineAcetylcholineN型Ach受体模型（配体门控离子通道）

44N受体在神经节细胞上的称为N1受体在骨骼肌细胞上的称为N2受体箭毒毒素(curare):阻断肌肉nAChRs引起瘫痪琥珀酰胆碱

(succinylcholine):麻醉的辅助用药

六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine)

箭毒curare45重症肌无力(myastheniagravis,MG)显著症状：肌无力和易疲劳发病原因：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体常规治疗：用AchE抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间46肾上腺素受体α受体β受体α1:NE能神经支配的效应器细胞膜

α2:突触前膜、脂肪细胞和内脏及血管平滑肌细胞膜

β1:心肌细胞膜

β2:平滑肌细胞膜

β3:脂肪细胞

多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体2.肾上腺素受体——(NE,E)47肾上腺素受体属G蛋白偶联受体间接调节离子通道α1受体与Gq偶联，触发PIP2级联反应，兴奋神经元α2受体与Gi偶联，产生抑制

48效应α受体激动剂α1、α2：去甲肾上腺素（Norepinephrine）派唑嗪肾上腺素(epinephrine)

酚妥拉明(phentolamie)α1：麻黄碱(ephedrine)

去氧肾上腺素(Phenylephrine)吲哚拉明α2：羟甲唑林(oxymetazoline)

可乐定(clonidine)育亨宾α受体拮抗剂

与α受体结合：平滑肌效应主要为兴奋性与β受体结合：平滑肌效应是抑制性的心肌效应是兴奋性49β受体亚型激动剂拮抗剂β1异丙肾上腺素阿普洛尔β2:特布他林舒喘林β1和β2普萘洛尔（心得安）外周β受体结合505.6.3中枢神经受体与药物靶点中枢神经递质：指CNS神经元间传递信息的化学物质作用于CNS的药物主要通过影响突触传递药理效应CNS乙酰胆碱受体谷氨酸受体

γ-氨基丁酸受体甘氨酸受体肾上腺素受体

多巴胺受体

5-羟色胺受体

组胺受体

神经肽受体

神经营养因子受体嘌呤受体

511.乙酰胆碱受体

胆碱能中间神经元：参与局部回路

分布于纹状体、隔核、伏隔核、嗅神经节等神经核团胆碱能投射神经元：神经元分布集中

组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能脑桥-中脑-被盖复合体

Review52中枢M受体分布与功能M1、M3和M4：大脑皮质，海马

介导学习记忆M1和M4：纹状体介导锥体外系运动M2：基底前脑自身受体控制前脑AchM5：较少

中枢M受体与G蛋白偶联脑内N受体是配体门控离子通道53KA2.谷氨酸受体NMDA受体AMPA受体KA受体离子型谷氨酸受体（iGluR））亲代谢型谷氨酸受体（mGluR）54iGluR为配体门控离子通道型受体，激活后打开离子通道，直接影响突触后膜电位55（1）NMDA受体

由NR1和NR2两个亚单位组成广泛分布于CNS，大脑皮层和海马分布最多独特的双重门控通道：被激活后，主要对Ca2+有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非NMDA受体尤其是AMPA受体的参与受多种因子的调控：内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫酸类固醇及Zn2+等对NMDA受体产生抑制作用；花生四烯酸、组胺等则产生兴奋作用5657

涉及学习和记忆形成等过程

功能丧失会导致很多疾病，包括PD、精神分裂症和中风

NMDA受体过度激动可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害

NMDA受体是研制治疗多种神经精神疾病药物的重要靶点

功能58

两个亚单位NR1和NR2可被PKA或PKC在一个或多个位点磷酸化。PKC的激活可使NMDA受体的磷酸化增强、功能增强，主要是增加受体通道的开放和降低细胞外Mg2+与受体的亲和力PKA和CaMPKⅡ也能使NR1和NR2亚单位相应的丝/苏氨酸位点磷酸化。磷酯酶1、2A或2B可抑制NMDA受体活性，其中磷酯酶1、2A可减少NMDA受体开放的数目，磷酯酶2B则可缩短受体开放的时间。

受体激活与磷酸化的关系59NMDA受体拮抗剂竞争性：作用于EAAs识别位点，竞争性阻滞EAAs与NMDA受体结合

。AP5,AP7非竞争性：结合于Mg2+结合位点或附近，阻断NMDA受体通道

。

MK-801等60（2）非NMDA受体AMPA受体KA受体

化学门控离子通道受体开启仅允许单价阳离子如Na+、K+进出

Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递非NMDA受体与NMDA受体在突触传递及Glu的兴奋性神经毒性作用中有协同作用

61AMPA受体：GluR1、GluR2、GluR3、GluR4KA受体：GluR5、GluR6、GluR7和KA1、KA2PKA、PKC和PKG可调节非NMDA受体的活性：

PKA可增强通道的开放频率，对开放时间没有影响。对维持非NMDA受体功能是必需的PKC对AMPA受体磷酸化的影响可能导致功能性受体数目增加，并不影响受体对配体的亲和力。62（3）代谢型谷氨酸受体(mGluR)mGluR通过G蛋白与不同的第二信使偶联，触发较缓慢的生物学效应。目前已克隆出8种不同亚型的mGluRs（mGluRl～R8），分成3组63第1组：mGluR1和mGluR5，激活PLC，关闭钾通道，膜去极化，产生兴奋效应，与同一神经元上的NMDA受体和非NMDA受体有协同作用第2组：mGluR2和mGluR3，激活Gi蛋白抑制AC，使胞内cAMP下降而介导生物学效应第3组：mGluR4和mGluR6,7,8，通过Gi蛋白抑制AC自身受体，负反馈调节非选择性激动剂：Glu、使君子酸（quisqualicAcid，QA）和鹅膏蕈酸（Ibotenicacid，Ibo）选择性激动剂：

t-ACPD是第一个选择性激动剂，L-CCG-I643.γ-氨基丁酸受体GABAAR：配体门控的氯通道GABABR：G蛋白偶联受体家族，在脑内分布较少

GABACR：配体门控的氯通道，仅在视网膜发现65GABAAR：被荷包牡丹碱（bicucine）阻断由α、β、γ、δ和ρ5种亚基组成，围绕氯通道

激动剂:

地西泮、氯硝西泮等与α位点结合后，促进GABA与GABAA受体结合,氯通道开放频率增加，更多Cl―内流，引起膜超极化，产生快速IPSP，最终产生抗焦虑、镇静催眠和抗惊厥等作用。

反相激动剂：β-咔啉拮抗剂：氟马西尼GABA罗雷利唑苯二氮66GABABR：被法克罗芬（ohaclofen）阻断主要分布于突触前膜，关闭钙通道负反馈调节神经递质的释放分布于突触后膜，通过G蛋白及第二信使诱导钾通道开放抑制性效应激动剂：氯苯氨丁酸拮抗剂：法克罗芬CGP54626CGP6421367GABACR：被印防己毒素（picrotoxin）阻断

本身即氯通道，激活后引起Cl―内流，产生IPSP。激动剂：

GABA、蝇蕈醇、顺式-4-氨基丁烯酸（CACA）、反式-4-氨基丁烯酸（TACA）等684.甘氨酸受体激动剂：甘氨酸、β-苯丙酸、牛磺酸和丝氨酸拮抗剂：士的宁、印防己毒素和印防己毒内酯配体门控离子通道型受体695.肾上腺素受体

指与NE和E结合的受体的总称，肾上腺素受体在中枢内分布较集中，主要在下丘脑等处，与警觉、睡眠、情绪等调节有关，属G蛋白偶联受体超家族70中枢肾上腺素能受体受体中枢分布激动剂拮抗剂G蛋白效应酶第二信使α1皮质、海马、脑干去氧肾上腺素派唑嗪、吲哚拉明Gq/11PLCDG，IP3α2（视亚型）可乐定育亨宾、派唑嗪Gi/o

ACcAMPβ1嗅神经核等异丙肾上腺素阿普洛尔、倍他洛尔、普萘洛尔GsACcAMPβ2嗅球、海马等丙卡特普萘洛尔GsACcAMP71726.多巴胺受体属G蛋白偶联受体超家族D1样：D1和D5D2样：D2、D3、D4

黑质纹状体系统存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2和D3亚型）

中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体

D4亚型受体特异地存在于上述两个DA通路，与精神分裂症的发生和发展密切相关，氯氮平对其具有高亲和力。73蛇跟碱苯丙胺卤哌地特哌醋甲酯利地林747.5-羟色胺受体

分为7型（5-HT1-7），各自包括很多亚型除5-HT3受体外，其余5-HT受体均属于G蛋白偶联受体超家族5-HT1受体：与Gi蛋白偶联，抑制AC5-HT2受体：与Gq蛋白偶联，激活PLC5-HT3受体：配体门控，非选择性阳离子通道

与5-HT5受体：尚未确定偶联的蛋白质5-HT4、5-HT6和5-HT7受体：与Gs蛋白偶联，激活AC755-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮（buspirone）和吉吡隆（gepirone）用于治疗广泛性焦虑症

5-HT1B/1D受体激动剂舒马曲普坦(SumatriptanSuccinate)用于治疗偏头痛非选择性的5-HT2A受体部分激动剂D‑麦角酸二乙酰胺（Dlysergicaciddiethylamide,LSD）是目前最强的致幻剂之一

昂丹司琼(ondansetron)和格拉司琼（granisetron）等5-HT3受体拮抗剂都是止吐剂，临床常用于缓解化疗所致恶心和呕吐。768.组胺受体

有3种亚型（H1～H3），脑内均有表达，属于G蛋白偶联受体超家族成员H1受体：与Gq蛋白偶联，激活PLC，拮抗剂：苯海拉明和氯苯甲嗪（第一代），氯雷他定和特非那定（第二代），非索非那定（第三代）H2受体：与Gs蛋白偶联，激活AC，拮抗剂：西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）等H3受体：与Gi蛋白偶联，激活AC，激动剂：R–α–甲基组胺779.神经肽受体

多数神经肽受体属于G蛋白偶联受体超家族。仅神经降压肽受体，其本身是膜上的鸟苷酸环化酶，直接通过cGMP产生效应特点1）一种神经肽可与一种或多种亚型受体2）某些神经肽受体可与多种神经肽结合3）神经肽与受体间结合非常复杂4）某些受体亚型在中枢和神经系统的表达形式不同78（1）阿片受体

脑内阿片受体有5种，分别为μ、δ、α、ε和ρ受体前三类受体属于G蛋白偶联受体超家族。（2）速激肽受体（3）促肾上腺皮质激素释放激素受体

速激肽受体为G蛋白偶联受体超家族，分为NK1、NK2和NK3型

有CRH1R和CRH2R

两种亚型均为G蛋白偶联受体

CRH1R广泛分布于脑部，主要介导ACTH的释放，参与应激反应

CRH2R主要集中分布于前脑外侧核，参与形成情绪、恐惧和认知感79（4）神经降压肽受体

受体有3型（NTS1～NTS3），

NTS1和NTS2属G蛋白偶联受体

NTS3，仅一个跨膜区，是膜上的鸟苷酸环化酶，直接通过cGMP产生效应

（5）降钙素受体

降钙素基因相关肽（CGRP）受体有两类，分别为CGRP1和CGRP2

属于G蛋白偶联受体家族8010.神经营养因子受体（1）神经营养素受体分两类缺乏Trk受体的激动剂和拮抗剂，因此研究依赖于缺乏特定神经营养素或Trk受体的基因工程小鼠1、与酪氨酸激酶（Trk）偶联的受体家族，特异性地与不同的神经营养素结合2、与p75有关的低亲和性受体，可与所有神经营养素家族成员结合8182（2）胶质细胞源性神经营养因子受体

间接激活酪氨酸蛋白激酶产生生物学效应BindingofGDNFtoRet.GDNFdimerbindstotwomoleculesofGFRa-1andthiscomplexbindstoRetthatdimerizes.ThedimerizationofRetcausesthatautophosphorylationofthetyrosiner