原料药制备工艺申报资料的技术要求

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉一.概述(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的,用于制造药物制剂的活性成分，简称API（activepharmaceuticalingredient）。

API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。(二)国内外原料药的注册管理方式

中国

实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。

《药品注册管理方法》其次十五条：单独申请注册药物制剂的，讨论用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。讨论用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

《药品注册管理方法》第九十五条:“申请进口药品制剂，……原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的讨论资料。”附件2规定

申请制剂的，应供应原料药的合法来源证明文件，包括：

原料药的批准证明文件

药品质量标准

检验报告

原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）

销售发票

供货协议

《化学药品技术标准》规定

基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：

a．单独申请注册药物制剂，供应原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能供应该原料药合法来源证明和供货协议的；

b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；

c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种缘由不予不批准或予以退审的；

d．所用原料药、辅料的质量掌握不能保证药品平安性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未依据“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品讨论技术指导原则”等相关要求进行充分讨论，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求·资料7：药学综述资料·资料8：制备工艺的试验及文献资料·资料9：结构确证的试验及文献资料·资料10：质量讨论的试验及文献资料·资料11：质量标准及起草说明·资料12：样品的检验报告·资料14：稳定性讨论的试验及文献资料·资料15：内包材的选择依据及质标国外(欧美、加拿大等)·一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采纳药品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号

--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称CEP)DMF资料的要求药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门供应的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的讨论设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类

I类：原料药/药物活性成分还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性质）+3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量掌握描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量掌握+3.2.S.2.4关键步骤掌握如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺讨论+药品主文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者的（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量掌握+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A附属设备3.2.A.1生产车间及设备++3.2.A.2外来物平安性评估+

DMF公开部分

生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分

生产方法的简略描述合成路线或生产工艺的简略流程图。简略描述生产工艺过程，包括全部使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/重新加工。生产工艺中使用的全部原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量掌握检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备简略情况及工艺参数。DMF保密部分

发酵工艺应供应的其它资料：微生物来源及分类培育基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述

DMF保密部分

植物提取应供应的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性

结构解析及确证对用于解析和确证原料药结构的方法的商量清楚、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS

如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。

理化性质粒度分布对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质讨论药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂原料药质量掌握质量标准

性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装依据拟定的质量标准检验原料药承诺连续考察批次无菌API的其它要求质量标准中应包括的检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及与无菌API接触的全部材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP要求运输考察药物主控资料

统计资料已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）,超过840家公司每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部DMF系统优势为不掌握机密资料的申办者供应了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序更加高效;与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持全都;药品主控文件

主要不足I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太简洁缺乏合成/生产方法/纯化步骤的简略内容（如收率、批量）全部原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质掌握不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量掌握无简略的纯化步骤（如色谱条件、生产过程掌握）缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求·概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准·化学及药学资料：－简略的生产工艺－生产过程（起始原料、重要中间体）的质控－分析方法的验证－杂质－溶剂－两批产品的质检报告－其他技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）·COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度COS/CEP资料的特点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药2.独立申请,集中评估3.申请人可以是生产商,贸易商或代理商4.需符合原料药GMPICHQ75.执行现场检查

DMF及COS/CEP文件的编写要求

CTD格式CTD的背景介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；

2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件)

目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件供应了一个通用技术文件格式该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；总名目1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录编号系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录2.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究报告临床研究报告

Module2申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVERLETTER（首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（情愿接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（情愿供应样品的声明）模块2部分模块2文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有阅历的人员编写该部分文件。编号系统:M2模块3部分模块3：质量部分供应药物在化学，制剂和生物学方面的信息模块M3模块4部分模块4：非临床讨论报告供应原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容模块5部分模块5：临床讨论报告供应制剂在临床实验方面的内容

2010年9月

,SFDA:

起草《药用原辅材料备案管理规定》及其相关附件,并公开征求意见

近期拟发布管理规定正文配套指导原则间续发布给予较长时间的过渡期

我国实施审批制度的问题药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依靠于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门担当了企业应当担当的责任建立我国DMF制度的目标我国药品DMF制度的构想围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式全都：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则依据CTD内容筹备资料原则持有者授权使用原则变更掌握的原则我国药品DMF制度的基本内容范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。程序：依据要求提交符合CTD格式技术资料的过程。管理：CDE简略维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范简略品种范围的技术资料提交。使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）2010年9月30日正式发布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》（国食药监注[2010]387号）

化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要讨论信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要讨论信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）重点专注.

原料药CTD格式申报资料

撰写要求原料药质量掌握体系物料掌握/包装材料掌握生产过程掌握终产品掌握工艺参数环境掌握过程掌握中间体掌握和检测原料药基本信息特性鉴定原料药的掌握生产信息对比品包装材料和容器稳定性CTD格式申报资料的

推行与最新要求强调:对药品研发的影响—五大亮点

★重视工艺全过程的掌握与规模化生产的可行性;

★重视对晶型讨论的系统性;

★杂质的定性与溯源;

★强化对原辅料的理化性质的讨论;

★引入了国外的放行标准概念;二.原料药制备工艺讨论的

主要内容及评价要点原料药生产的特点往往包含简洁的化学变化和/或生物变化过程具有较为简洁的中间掌握过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明白污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中

确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大讨论、工业化生产

讨论的一般过程需关注的重点问题

1.合成路线的选择与设计要有依据；

2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.

制备工艺的全过程要进行监控;4．工艺的讨论要重视放大与验证;

关注之一:

合成路线的选择与设计

要有依据

强调：合理性新的化学实体

①依据其结构特征，综合考虑：

a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的凹凸;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;

确定合理的合成路线。②依据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物

通过文献调研，对该药物制备的讨论情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采纳路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）

工艺路线的确定是工艺讨论的第一步,也是至关重要的一步,直接决定了后续的各环节和讨论内容。工艺路线的确定也是其他几个环节综合考虑的结果。

工艺路线确定的主要考虑因素:(1)工业化生产的可能性和可行性;(2)成本(合成策略路线长短收率)(3)环保和劳保

注意:

充分调研反复论证深化讨论综合评估慎重确定

实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的平安措施，而使生产受到限制。Friedel－Crafts反应线路2

此法合成路线较短，原辅材料来源便利，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易汲取完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3

本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts实例2.头孢类△3异构体7-ACA母环结构如下：

头孢吡肟合成过程中产生△3异构体

的可能机制

产生△3异构体的途径途径之一:

由起始原料中引入的

措施加强对起始原料质量掌握,对异构体制订严格的内控指标途径之二:

由合成过程中引入的

措施在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例工艺路线的选择:

选择一:先7位酰化,后3位取代

7-ACA环内的双键发生重排,由△2→△3高达30%

√选择二:先3位取代,后7位酰化,并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基的保护基可大大降低终产物中△3

反应条件的选择

√选择一.使用TMSI作为C3位乙酰氧基离去反应试剂可掌握△3异构体的含量

√选择二.使用FreonTF作为反应溶剂由于△2异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成△2异构体,立即从溶剂中沉淀析出,使反应向△2异构化转移,大大降低了生成△3异构体的可能性关注之二:

起始原料、试剂和有机溶剂

要有标准

强调：规范性

(1)起始原料的一般要求化学名称、组成和结构明确API的关键结构组件有商业来源理化性质明确，稳定性满意工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格

ICH、FDA

都将原料药生产工艺的起始原料作为GMP要求的起点

但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求的约束。

在起始原料的选择和质控上FDA要求申请人应当充分考虑如何降低上市后起始原料质量变化可能带来的风险，

所谓的质量变化包括:

起始原料的结构（组成）、

杂质概况、

含量（效价）

其它

可能影响制剂行为的质量属性的变化。作为选择起始原料的依据，申请人应当供应充分的生产过程信息，以供FDA对原料药的质量和平安性进行技术评价。FDA在评价起始原料的合理性时会考察

以下几个方面的内容：

1）起始原料选择依据；2）起始原料的质量标准；3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。

另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与FDA进行商量。

起始原料的选择依据

1.具有“巨大非药用市场”的起始原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在“药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受。如果该化合物作为“非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。

2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料(1)该起始原料仅用于原料药的生产；(2)为制备临床讨论用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满意临床实验对原料药的需求；(4)该起始原料的制备方法由原料药的生产商供应并委托其它公司进行生产。不具有“巨大非药用市场”起始原料的

选择原则

I工艺长度

FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调

工艺步骤越长，起始原料质控的平安范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量掌握和平安性可能带来的风险。

II分离和纯化作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。

III杂质的引入作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。判定标准为

起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%

IV结构的简洁程度从质量掌握的角度动身，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，而且，结构简洁的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过简洁的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。基于以上缘由，作为拟定的起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多！

如果常用的仪器鉴别手段（如紫外－可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的简洁性而言，适合作为起始原料。

FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度

问答式的审评体系（QbR）

包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量

2)建立质量方面的法规规范

3)确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系实施的目的①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于掌握配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，筹备完整统一的审评报告。②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。③指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。原料药CMC信息①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和掌握、原料掌握、工艺验证和评估；③原料药和杂质结构确认；④原料药的质量掌握：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；⑤原料药的标准品信息；⑥包装；⑦原料药的稳定性。

生产信息

QbR包括以下两个问题：

谁生产原料药？

在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和掌握是什么？

近年来，越来越多的合成厂家购买格外接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家供应药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息

例如:药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程掌握方法等，以确保没有意想不到的杂质消灭在原料药里。中国CDE在CTD格式申报资料培训中

起始原料的要求:

固定来源和生产工艺

建立严格的内控标准,保证不同批次起始原料的质量全都性

亲密关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响起始原料的内控标准:

所设置的质控项目要有针对性如:手性起始原料,应设置光学纯度考察项目

质控限度的确定应有充足的依据如:三批起始原料的含量实测结果均在98%以上,标准定95%?

某起始原料中含有杂质A,但讨论显示其存在对后续反应无影响,终产品中无杂质A及＞0.1%杂质存在,而标准中定有关物质＜10%,依据?

关注点:

从起始原料到终产品,如申报的合成步骤较短,起始原料的结构简洁,要求

1)供应起始原料的合成工艺

2)结合其合成工艺制定针对性的内控标准,重点把握杂质情况

3)供应对起始原料生产厂的审计报告,并对生产厂进行延长检查实例1.采纳不稳定,易降解的

起始原料

头孢类抗生素起始原料:7-ACA由7-ACA引入最终产物的杂质包括:

合成杂质残留溶剂聚合物异构体降解产物等

7ACA“开环”过程

在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的讨论工作，并制订质量掌握的方法。国内10家生产7-ACA原料的企业

制定的7-ACA内控质量标准

实例2.采纳毒性较大的起始原料丙泊酚（Propofol）化学名称为2,6-二异丙酚

烷基酚类静脉用全麻药合成工艺

苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质

毒理学简介大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮LD50:630mg/kg。人口服致死量报道不一，LD为2～15g，或MLD为140mg/kg，14g/kg。国外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。

若以苯酚为起始原料，应严格掌握其杂质的限量，建立相应的内控标准。

实例3.采纳特殊的起始原料羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂)

原料药:

制备工艺

以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得

起始原料的掌握：

对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。建议关注:

农药残留情况

重金属情况

支化度情况（建议掌握在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。

需要格外关注

目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。

实例4.采纳专用中间体为起始原料

专用中间体外购的化工产品

a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；

b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；

c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。

美国FDA要求

要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，供应其质量掌握数据、杂质种类及含量等信息。

化学药物原料药制备技术指导原则

关注：

外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否全都。

直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否全都，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量讨论中项目设置及方法学讨论验证等工作的合理性。

第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线全都:a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的全都性；

b)说明该中间体的生产单位。

其次.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不全都，需要进行全面的讨论验证工作:

a)说明现中间体的简略工艺路线和制备方法;b)对变更前后终产品应进行质量对比讨论。如果讨论发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量讨论中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；

C)如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应供应此类溶剂残留情况的讨论资料。

D)

对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并供应相应的讨论资料。

第三.应依据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。在生产中应固定所购中间体的供货来源（即供货单位），以保证质量的全都性。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需准时告知，以便修订中间体的质量标准。对原料药合成路线长短的

相关要求

FDA认为

在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应；并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。

应当注意

一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。

欧盟要求

至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。加拿大卫生部治疗产品局药学

评价司要求

合成用起始原料则是指为了评价原料药的平安性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量掌握方面的要求也就越严格。申报资料中作为合成用起始原料

应满意以下要求：

a.应是合成原料药的最后中间体[注]前一步或几步的合成前体。

b.已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。

c.有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。

[注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。

为了评估合成用起始原料中全部潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应供应该起始原料的合成工艺简介，包括从简洁的化合物分子开头，到该起始原料的整个合成工艺概述、全部用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应简略说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。

从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应简略供应。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程掌握方法和百分收率等。《化学药品技术标准》规定

对于未依据上述原则开展相关讨论工作，且未做出合理说明并供应科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议商量确认后将不予批准：

采纳市售原料药粗品精制制备原料药

采纳市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药且未供应充分、简略的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程掌握资料的

格外注意:

对于合成步骤较少，所用起始原料的结构简洁、合成和质控难度大的品种

应供应充分、简略的起始原料生产工艺和过程掌握资料。

例1.帕米膦酸二钠

本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的汲取具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的幸福有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物讨论的热点之一。

存在问题：本品采纳帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未供应充分简略的该起始原料的生产工艺和过程掌握资料、质量标准等，无法推断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量掌握情况以及对本品质量的影响。例2.酒石酸长春瑞滨

长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。

广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。有关起始原料的资料供应了简洁的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料供应了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。（无有关物质）存在的问题：未供应长春瑞滨碱的全部和简略的制备工艺，未供应各步反应的质量掌握方法，未依据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量掌握（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。

例3.盐酸多塞平

本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。

合成路线：以“羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料“羟基物”系化工产品，未供应该起始原料的生产工艺和生产过程掌握资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量掌握情况以及对本品质量的影响。实例5:采纳手性化合物为起始原料手性化合药的特殊点:

在讨论与制备过程中需要随时关注与掌握其光学纯度.例.维库溴铵维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉帮助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。

合成路线起始原料A引入6个手性中心，合成过程中引入4个手性中心:

其中生成B的反应中引入3个手性中心

生成C的反应中引入1个手性中心可以通过对起始原料A和合成过程中引入手性中心的步骤的掌握，实现对维库溴铵构型的掌握。

(a)起始原料A光学纯度的掌握对终产品的质控格外重要

可以在核磁共振氢谱、碳谱等讨论确证其骨架结构基础上，通过比旋度、熔点等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量掌握

重点是制定合理可行的手性杂质的限度

(b)对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况,充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型

探究并优化反应条件,包括反应的时间、温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的产物

(c)需要关注关键手性中间体（如B、C或D）的光学性质的掌握:

可以通过制定内控标准进行掌握，重点确定这些关键手性中间体的比旋度掌握范围

采纳合适的色谱方法对其光学异构体进行掌握

内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的一般杂质、含量等进行掌握

（2）溶剂、试剂的选择原则:

应选择毒性较低的溶剂和试剂；有机溶剂的选择一般应避开使用一类溶剂，掌握使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需供应充分的讨论资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不行替代性。

（3）内控标准的制订

在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参加了副反应，对终产品的质量有肯定的影响，因此需要对其进行掌握，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有肯定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的转变对产品质量的影响。内控标准应重点考虑以下几个方面

①对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；②要有简略的来源，包括生产厂家和简洁的制备工艺；③供应证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；④如需要采纳起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求；⑤对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行讨论；关注之三:

制备工艺的全过程要进行监控

强调：可控性工艺过程的监控(1)对关键中间体的质量掌握(2)对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和掌握(3)对工艺杂质的分析和掌握（1）对关键中间体的质量掌握

供应的资料应能够表明如何通过讨论确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同掌握实现过程掌握，从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析FDA对于主要中间体的归纳

枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;

关键中间体：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体;

最终中间体：原料药合成最终反应的前一步;加拿大卫生部药物科学局对关键

中间体的掌握要求实例：AMBROSIA®缓释片剂含盐酸氨溴索[AmbrosolHydrochloride]25mg、50mg和75mg的肠溶衣（EC）片API的重要特征

2.3.S.1.1结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推举使用的国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索(首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：(N/A)(原料药不消灭在任何药典中)(c)化学名称：(1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)结构式,包括相对和肯定立体化学式:API:合成及解析

API：基于ICH指导原则的杂质

API：临床批次中杂质限度

RRT=相对保留时间 LOD=检测限例.恩替卡韦

恩替卡韦(entecavir,商品名:博路定)是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。该药于2005年3月29日在美国上市。

2005年11月30日获准进口中国。

终产品中存在3个手性中心,可能存在的8个异构体

需要结合工艺中的过程掌握来综合掌握终产品的光学纯度，重点对关键中间体中的立体异构体杂质进行检测，监测并掌握外消旋化的可能性。采纳反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了制备与分析。关键中间体1:

供应了立体异构体杂质(对比品法)的简略分析方法与验证资料;

非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值均为:0.1%)

对映异构体限度:3.0%(3批样品实测值为:2.15、2.12、2.09%);

关键中间体4:

非对映异构体限度:1.0%(3批样品实测值为:0.66、0.88、0.84%);

关键中间体10:

非对映异构体限度:0.5%(3批样品实测值为:0.17、0.18、0.18%);

（2）对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和掌握

▲工艺流程图▲生产过程描述▲过程掌握方法CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1工艺流程图应供应以下信息：

各个关键步骤;

各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式;

各步骤的操作参数（如温度、压力、pH值）;

各关键工序的掌握手段,标出过程掌握点;起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4典型的合成工艺路线化学原料药的典型工艺流程

实例1.步骤1：ZnBr2,CH2Cl2,50-60℃,2-3h步骤2：Pd/C-H2,甲醇/室温,1.5MPa,10-12h步骤3：甲苯,NMP/加热回流4-6h步骤:4：CDI,甲醇……步骤5：浓硫酸,浓硝酸精制：异丙醇、乙酸乙酯3.2.S.2.2.2

工艺描述以注册批为代表,列明各步反应的物料投料量工艺参数及各步收率范围。明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

关注点:

简略描述加入物料的量、工艺掌握点(范围)、设备的容量、收率的范围工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺全都,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿全都关键步骤的界定、过程掌握的设置是否有工艺研发数据的支持例:某药物生产需经过5反应,工艺描述如下:

步骤1:XX的羟基化反应

500L的反应釜(重要设备需说明材质和型号)中加入200L二氯甲烷,搅拌条件下加入75Kg的SM1和60L溴乙酸叔丁酯,再加入1KgZnCl2,50～60℃条件下搅拌反应2～3小时,锚式搅拌桨,转速200rpm;HPLC法检测反应终点,当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应毕反应液在90℃条件下浓缩,冷却析晶,得到约90Kg中间体,反应收率范围为,中间体Ⅰ质量符合其内控标准后用于下步反应。成分用量SM175kg溴乙酸叔丁酯60LZnCl21kg二氯甲烷200L

3.2.S.2.4关键步骤和中间体掌握

:

重点阐述关键步骤和关键工艺列出全部关键步骤(包括终产品的精制纯化工艺步骤等)及关键工艺参数的掌握范围关键工艺参数对终产品的质量有重要影响,微小的转变即可对后续反应和产品质量产生明显影响原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤：有相变的步骤引起化学反应的步骤转变温度或PH值的步骤多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤除去关键杂质的步骤引入关键杂质的步骤关键工艺参数:包括:配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等关键工艺步骤和工艺参数的界定问题:

关键质量属性:如:杂质、粒度、晶型、无菌关键工艺:影响关键质量属性的工艺关键工艺参数:掌握关键工艺的参数范围关键质量属性--晶型

实例:某原料药的晶型依据化学结构的不同可分为:

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等晶型依据形态的不同可分为:

无水结晶形、水合形等晶型该化合物的不同晶型在熔点、溶解、溶出等理化性质方面有明显差异,从而引起临床疗效的不同A制剂（Ⅰ型晶型,进口品）；B制剂（Ⅱ型晶型,国产品）；C制剂（Ⅴ型晶型,国产品）。关注之一.熔点的差异表.不同晶型的熔点Ⅰ型Ⅱ型Ⅴ型102℃71℃93℃关注之二.制剂溶出度的差异

在0.1

mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较在蒸馏水中的溶出曲线比较在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）中的

溶出曲线比较

关注之三.稳定性的差异

3种制剂加速试验有关物质测定结果比较A制剂:时间批号1批号2批号30月1.081.021.053月1.321.751.236月1.351.771.40

B制剂:时间批号1批号2批号30月1.181.241.503月7.0610.910.586月11.5915.5115.83时间批号1批号2批号30月1.171.231.403月3.863.603.546月28.0326.0325.89C制剂:

结论:A制剂:在加速试验条件下,有关物质无明显变化(P＞0.05)B、C制剂:在加速试验条件下,有关物质呈明显增加趋势

实例1.头孢西酮钠

头孢西酮钠的毒性反应与头孢唑林钠相当,在斑马鱼胚胎实验中表现出的畸形与3位侧链--MMTD(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol)有关。

MMTD是头孢西酮钠的主要降解毒性杂质，其致畸毒性较头孢西酮大10－20倍。

其畸形表型提示，相关化合物可能主要干扰了胚胎的外胚层（神经系统和表皮色素）组织器官和中胚层的心脑血管系统的发育。关键质量属性—杂质头孢西酮钠毒性功能基团分析副产物毒物数据库中警惕结构实例2.原料药XXX

变更了制备工艺路线。杂质谱分析可能会产生具遗传毒性警惕结构单元的副产物：关键质量属性—粒度

粒度愈大比表面积愈大,接触周围介质的面积愈大,溶出速率愈大。尤其对于难溶性药物,溶出过程往往为汲取的限速过程,则粒度与药物的溶解性能、释药速度以及汲取机制都会产生肯定的影响。

有效性:当经过必要的动物汲取实验确证存在粒度与体内汲取的关系时,则减小粒度可能对提高生物利用度和临床疗效产生乐观的影响。

平安性:粒度掌握在肯定范围内,可能对某些治疗剂量与中毒剂量接近或血药浓度不宜波动过大的一些药物,在削减不良反应发生率方面具有肯定的作用。

属性测试关键或非关键工艺掌握或GMP掌握鉴别全部鉴别关键GMP掌握物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依靠于API的物理特性及其使用的目的工艺掌握和/或GMP掌握，依靠于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键GMP掌握或工艺掌握（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键工艺掌握纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属手性杂质（手性含量和对映体）关键工艺掌握粒度粒度分布粒度大小堆密度关键工艺掌握微生物纯度总量内毒素掌握微生物关键工艺掌握和/或GMP掌握，（如水的质量，环境监控）多晶型晶型测试关键工艺掌握原料药的关键质量属性与GMP的关联原料药粒度考察制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体试剂？否对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求是1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？如果任一条会影响制定认可标准如果均不影响不必制定认可标准ICHQ6A粒度讨论决策树实例.格列苯脲关键步骤的界定:1)依据阅历“平顶型”反应与“尖顶型”反应参数掌握范围参数掌握范围收率收率最佳反应条件最佳反应条件条件变化条件变化尖顶型反应:对环境条件要求严格,可能为关键步骤,需要重点考察其参数反应、规模放大对参数的影响

2)依据前期(小试/中试)讨论的结果

如:某羟乙基淀粉的合成,工艺步骤包括：淀粉水解、羟乙基化等。前期的讨论显示水解步骤中pH值、温度、水解时间对重均分子量有重大影响,依据讨论结果确定水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤,需要对以上步骤和参数严格掌握

3)依据惯例

越靠近终产品的步骤,对终产品的质量影响越大

如:终产品的精制、纯化工艺步骤:直接影响有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物实例1.XXXX的合成中有三个关键步骤,分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤,简略如下表所示：关键步骤关键工艺参数及掌握范围对质量的影响缩合反应严格掌握叔丁醇钠加入的温度≤20℃影响收率结晶步骤加水时的温度≥20℃加水完成和晶种加入之间的时间间隔＜0.5小时确保产生正确的晶型干燥步骤掌握干燥的温度≤80℃影响产品纯度

实例2.某络合反应关键工艺步骤及参数限度工艺过程关键工艺参数工艺参数限度对质量的影响络合反应投料投料比原料1：原料2：原料3＝1.95:1:0.52影响产品质量和收率投料挨次先加水，再投原料1,原料2及原料3影响产品质量和收率反应过程反应温度80±2℃影响产品纯度反应时间2.0～3.0h影响产品纯度终点掌握络合物含量残留原料2小于0.2%影响产品纯度微孔过滤滤材孔径0.45μm影响产品纯度可见异物溶液澄清脱炭过滤温度常温影响产品纯度和收率时间1h中间体掌握pHpH：6.7～7.1影响产品质量关注：关键工艺参数确定的依据，供应筛选

与优化的过程

实例1:考察加料方式对中间体制备的影响

批号投料量（g）工艺参数得量（g）收率（%）中间体质量含量（%）有关物质（%）00110.5固体直接加料11.763.098.51.200210.0溶液加料8.745.490.83.1结论:采纳固体加料方式对中间体的掌握更有利,含量较高,杂质总量较低,且收率更高。

实例2:考察析晶温度对中间体制备的影响批号工艺参数中间体质量比旋度熔点（℃）含量有关物质00123℃析晶+134.1°201.2-201.799.87%0.1300230℃析晶+135.8°201.1-201.595.89%0.31结论:随着析晶温度提高，中间体含量下降,有关物质呈增加趋势。故将析晶温度工艺参数定为15-25℃。

实例3.考察搅拌速度对收率的影响收率（％）搅拌速度（r.s-1

）6080120160001批70.690.192.592.3002批71.292.092.892.9003批72.991.893.093.1

结论:搅拌速度应掌握在80r.s-1

以上。速度慢,反应不完全。(3)杂质的分析与掌握目的和意义原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；通过对工艺过程产生的杂质进行简略的讨论、分析，为质量讨论供应十分有用的信息。杂质掌握的新理念

利用杂质谱掌握生产工艺

原料药的杂质谱

原料药中该药物实体之外的任何成分：⒈各种无机杂质来源：⑴工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。⑵各个反应起始物和中间体引入⑶不干净的空间和包装材料引入⒉各种有机杂质来源：⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）⑵工艺合成的副产物⑶降解物

由于时间或反应引起的药物分子的化学转变生成的杂质。

光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分或者与辅料、容器接触反应产生的物质⑷与包装材料产生的反应物杂质谱的分析－基于QbD理念的杂质掌握策略全面分析各种杂质可能的来源1.原料：红霉素A、红霉素B、红霉素C、红霉素D、红霉素E、红霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氢阿奇霉素、O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，

9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种实例1利用杂质谱,掌握头孢菌素类的生产工艺生产工艺过程:

微生物发酵→纯化→精制→化学修饰

◎生产过程简洁

◎产品纯度较低

◎对热、水分和光的稳定性较差重点关注:杂质的引入途径及存在形式起始原料引入的杂质之一

由母核引入

未反应完的头孢母核,如:7-ACA等

7-ACA→6R,7S-异构体

7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代→7-ADCA、GCLE、7-TMCA、7-TDA等

起始原料引入的杂质之二

由侧链引入

C-6位侧链引入手性碳原子→S-异构体

C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子→

S-异构体掌握方法

重点对引入手性碳原子的起始原料,如:7-ACA等或引入手性碳原子的关键中间体建立光学纯度的掌握方法;

尽量采纳光学纯度较高的侧链,制订严格的内控标准;在终产品对S-异构体进行检查;合成过程中引入的杂质之一主要--△3异构体图

头孢氨苄可能含有的杂质

1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体；

3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体

合成过程中引入的杂质之二副反应是引入杂质的一个重要因素

如:头孢呋辛钠的合成中，可采纳氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3位羟甲基进行氨甲酰反应,副产物→反式异构体

头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应

掌握方法

重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例

对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入挨次、反应温度等进行简略的筛选保存过程中的降解产物之一

C-3位水解

在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH值小于4时，这类C-3位降解衍生物飞快分子内环化，生成内酯化合物。C-3位水解机理

保存过程中的降解产物之二开环降解

母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去,导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活。

亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理

保存过程中的降解产物之三侧链参加开环降解反应

C-7位侧链上含α-氨基的头孢菌素易降解→哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物．

2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图

掌握方法

严格掌握产品生产工艺条件,如:掌握反应的温度,调节结晶前溶液的pH值不宜过高,关键步骤时适当避光操作;

注意保存条件(如:低温、避光)的掌握例1.头孢克洛中存在的杂质及其结构

例2.头孢噻肟钠杂质谱头孢噻肟有关物质分子结构杂质谱分析头孢噻肟有关物质杂质B含量最大，杂质C含量最低合成副产物：杂质A、杂质E和杂质G降解杂质：杂质F实例2从杂质谱分析入手，强化异烟肼原料药生产过程掌握的基本思路

异烟肼—一线抗结核药物。列入WHO预认证项目名目。其原料药收载于CP、BP/EP、USP等国际药典中。

4-氰基吡啶的合成路线异烟肼的合成路线关注之一:工艺杂质分析(1)起始原料引入的杂质

未反应完的4-甲基吡啶

混杂在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶

氨氧化产生的3-氰基吡啶(2)水解反应步骤产生