帕金森病诊治现状

帕金森病诊治现状第1页第2页帕金森病是一种单一病种吗PD:不可逆进行性神经变性病,临床综合症并不是有典型临床症状所有病人都有同样病理体现.多系统变性过程.神经病理变化存在于广泛大脑区域

广泛临床特性（某些对左旋多巴有反应，但大部分能够没有）.左旋多巴改善仅仅是运动症状.在晚期PD，非多巴胺能临床特性掩盖了使用多巴胺替代治疗有效临床特性.第3页帕金森病神经病理黑质色素变淡Tretiakoff（1919）发觉黑质神经细胞减少，数量减少50%时产生帕金森病。Lewy（1912）发觉黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体-Lewy小体。主要成份α-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶体成份、热休克蛋白等第4页帕金森病病理分级:帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带)嗅觉；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核,巨细胞核,基底前脑和中间皮质,蓝斑下区合成物)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调整，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状HeikoBraak2023第5页Braak病理分级意义

病因,病机早期临床症状学:早期PD:H&Y0.5-1.5级嗅觉减退in80-100%非痴呆PD病人50%无嗅觉,35%重度,15%中度;与PD病程和严重性无关生物学标识形成临床特性对症治疗:并非起源于黑质多巴胺缺乏；开辟神经变性和神经保护治疗途径第6页临床体现和病理变化多样性一种有多种病因原因疾病往往有很多独特和多样化发作模式和疾病进程；某些病人体现有显著非多巴胺能特性，另某些患者虽然经历了长期病程发展，仍然很少出现此类症状；并不是所有神经病理学研究都符合于Braak分期曾有报道:脑内有显著神经变性,黑质致密部有a-synuclein,不影响延髓但累及高位脑干构造任何方式神经元功能减退或消失是否与a-synuclein有关病理变化有关

将现时已知见于PD病因,临床体现和病理变化归为一种简单模式,说明进行性神经变性过程是不合理第7页帕金森病临床特性运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍非运动症状精神症状:抑郁焦虑,认知障碍,幻觉,冷淡,睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压,多汗,性功能障碍,排尿障碍,流涎。感觉障碍:麻木,疼痛,痉挛,不安腿综合征,嗅觉障碍第8页起病5年病人，最初诊断仅在65%病人中是正确。平均23年后,最后临床诊断为PD病人仅76%在尸解中证明。利用标准临床诊断标准如UKPDBrainBankCriteria,临床诊断精确性能提升10%。(Jankovicetal,ArchNeurol2023;57:369;Hughesetal,JNeurolNeurosurg1992,55:181;Rajputetal,CanJNeurolSci1991;18:275-278)第9页第10页TolosaEetal,LancetNeurology2023;5:75临床特性是PD诊断主要生物学标志

第11页123I-β-CITSPECTimagesshowprogressivedeclineofnigro-striatalDATfunctioninpatientswithParkinson’sdisease第12页经颅超声在PD中发觉脑实质大多数区域展现低回声，但某些特定原因能够使回声大幅提升，包括钙质沉积（如基底节钙化），细胞数量增加（如脑肿瘤），或者重金属积聚。在中脑水平横断面上，蝴蝶状中脑除中线轻微强回声外，体现为相对均质低回声，周围围绕着强回声脚间池。低回声大脑脚内，黑质回声一般为薄弱到轻度强化。第13页经颅超声在PD中发觉Hagenahetal,Neurology,2023;66:1951第14页经颅超声在PD中发觉评定黑质回声能够通过回声强度分级半定量办法或者平面测量强回声最大面积。研究表白，黑质强回声是IPD患者在经颅超声上特性性体现，这种回声信号变化见于超出90%IPD病例.尸检研究提醒组织铁含量增加与黑质强回声有密切关系第15页Siderowf,A.etal.Neurology2023;64:1716-1720

宾夕法尼亚大学嗅觉试验(UPSIT)评分和壳核[99mTc]TRODAT-1SPECT摄取率有较好有关性(p<0.001)第16页

ApplicationofdifferentbiomarkersforthediagnosisofPDTolosaEetal,LancetNeurology2023;5:75第17页治疗中主要问题运动并发症异动症剂末现象非运动并发症精神症状自主神经症状感觉症状疾病进展第18页多巴胺能治疗挑战尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏’最合理策略,但远非治疗帕金森病完美药品。

ProfessorOlehHornykiewicz(1970)第19页左旋多巴不足左旋多巴对某些帕金森病症状无效也许神经毒性左旋多巴能够产生过氧化物，理论上也许加速神经退性并发症是造成残疾原因之一运动波动(剂末现象,“开-关”波动)运动障碍(峰剂量,双相,“关”期肌张力障碍)精神状态变化(精神错乱,幻觉,精神异常)第20页随时间变化对左旋多巴反应平稳，连续临床反应运动并发症发生率较低症状控制时间缩短运动并发症发生率增加临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症有关早期PD中期PD晚期PD良好症状控制运动并发症风险症状控制欠佳第21页药品名称 半衰期(小时)息宁®卡比多巴/左旋多巴 1-1½森福罗®(普拉克索) 8-12Requip®(罗匹尼罗) 6-8Permax®(培高利特)* 7-16Cabeser®(卡麦角林)

65-100*培高利特半衰期未经最后确认多巴胺能药品半衰期第22页非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据GoetzCG:MovementDisorder202320:523-39与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充足循证医学数据；普拉克索在症状控制和预防运动并发症方面也都具有A级推荐级别。因此为临床用药选择提供了充足根据。第23页起始药品选择抗胆碱能药品金刚烷胺左旋多巴多巴胺受体激动剂麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂COMT抑制剂第24页早期帕金森病治疗-中国指南早期PD治疗策略患者(≤65岁)且无认知功能障碍患者（>65岁）或有认知障碍患者

DR激动剂司来吉兰复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴安坦金刚烷胺

复方左旋多巴或＋COMT抑制剂第25页究竟什么时候用左旋多巴？多巴胺激动剂：可减少运动并发症，但临床效果较差，副作用出现率较高，水肿，嗜睡，幻觉。左旋多巴：临床效果好，但运动并发症高，出现早，也许加速疾病发展。第26页普拉克索

(n=163)抚慰剂(n=170)UPDRSIII–运动评分改善情况(研究末31w时)

基线31weeks普拉克索 18.8 14.1*抚慰剂 18.8 20.1*P<0.0001*ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.改善运动功能运动症状治疗—单用普拉克索治疗早期PD第27页提议患者不应当为了延迟治疗而减少生活质量，甚至残疾。60岁或者65岁以上能够早期使用左旋多巴，或者联合应用。60岁下列应当接收激动剂治疗，或在此基础上联适用药。第28页Levodopa:标准片，控释片和水溶片在正常胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定血浆浓度。对于轻-中度患者尤其是尚未出现与dopa有关异动症时可首选控释片。

第29页在疾病后期，胃肠动力不稳定，L-dopa吸取也不稳定.此时提议使用一般片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药品使用间歇期缩短。最佳办法可用连续静脉注射。胃肠造瘘有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。第30页非典型抗精神症状药品选择利培酮：常引发锥体外系症状奥氮平：运动恶化氯氮平：粒细胞减少，白细胞抑制喹硫平：药代动力学和氯氮平相同，但无白细胞抑制第31页非典型抗精神病药

对帕金森病精神障碍疗效比较精神症状改善PD恶化Friedman&Factor202377%70%85%28%38%13%利培酮(n=82)奥氮平(n=130)思瑞康(n=123)第32页神经保护治疗神经保护治疗是能够变化多巴胺能和非多巴胺能症状进行性发展，这种保护治疗必须同步以疾病多种进