中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座

版中国多发性骨髓瘤诊治指南

最新解读中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第1页多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一个克隆浆细胞异常增殖恶性疾病，多发于老年，当前仍无法治愈。伴随新药不停问世及检测伎俩提升，MM诊疗和治疗得以不停改进和完善。每2~3年1次中国MM诊治指南更新对于提升我国MM诊治水平含有主要意义。前言中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第2页

此次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR‑T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，ASCT）对于适合移植患者依然含有不可替换地位。本文是对该指南分析解读，供同行学习MM指南修订情况中国多发性骨髓瘤诊治指南（年修订）·标准与讨论·中国医师协会血液科医师分会 中华医学会血液学分会 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会通信作者：黄晓军，北京大学人民医院北京大学血液病研究所国家血液系统疾病临床医学研究中心100044，Email：xjhrm@【提要】多发性骨髓瘤（MM）是一个克隆浆细胞异常增殖恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，当前仍无法治愈。伴随新药不停问世及检测伎俩提升，MM诊疗和治疗得以不停改进和完善。此次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者依然含有不可替换地位。【关键词】多发性骨髓瘤；指南；诊疗；治疗中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第3页4一：临床表现骨髓瘤相关器官功效损害“CRAB”症状C——血钙增高R——肾功效损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐去除率下降）

A——贫血（常为单纯粹细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板降低）

B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）其它——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第4页共识更新51.增加了达雷妥尢单抗联合治疗部分及相关注意事项2.难治性复发性MM部分增加了嵌和抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法3.强调ASCT(自体移植）对于适于移植患者不可替换4.强调维持治疗主要意义：在原有硼替佐米、来那度胺、沙利度胺基础上，增加了伊沙佐米维持。高危患者，主张用含蛋白酶体抑制剂方案进行维持治疗2年或以上，提议两药联用，不可单独使用沙利度胺。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第5页二、诊疗标准61.血清单克隆M蛋白≥30g/L，24h尿轻链≥0.5g2.骨髓单克隆浆细胞百分比10%~59%3.无相关器官及组织损害（无SLiM‑CRAB等终末器官损害表现）注：SLiM‑CRAB表现详细参见“有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊疗标准”部分（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊疗标准（需满足第3条+第1条/第2条）中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第6页（二）有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊疗标准

（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项）

71.骨髓单克隆浆细胞百分比≥10%和/或组织活检证实有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引发相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）b

C校正血清钙＞2.75mmol/LcR肾功效损害（肌酐去除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L）

A贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L）B溶骨性破坏，经过影像学检验（X线片、CT或PET-CT）显示

1处或多处溶骨性病变

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第7页有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊疗标准8（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM）[S]骨髓单克隆浆细胞百分比≥60%d[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100e[M]MRI检验出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏注：a无血、尿M蛋白量限制，如未检测出M蛋白（诊疗不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表示；b其它类型终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器损害与骨髓瘤相关，可深入支持诊疗和分类；c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性可经过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光方法判定其轻链κ、λ限制性表示，骨髓浆细胞百分比优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检百分比不一致时，选取浆细胞百分比高数值；e提议使用英国TheBindingSiteGroup（Birmingham，UK）检测技术，需要受累轻链数值最少≥100mg/L

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第8页三：MM分型9依据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型依据轻链类型：κ型、λ型中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第9页四：分期10分期

Durie-Salmon分期体系分期分期标准I期满足以下全部条件：

1.血红蛋白＞100g/L；2.血清钙≤2.65mmol/L

(11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或

骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率

低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30g/L；(3)本周蛋白＜

4g/24h

II期不符合I期和III期全部患者III期满足以下一个或多个条件

1.血红蛋白＜85g/L；2.血清钙＞2.65mmol/L

(11.5mg/dL)；3.骨骼检验中溶骨病变大于3处；4.血清骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L；

(3)本周蛋白＞12g/24h亚型

A亚型肾功效正常［肌酐去除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］B亚型肾功效不全［肌酐去除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第10页DS分期应用和不足111975年Durie和Salmon提出基于肿瘤负荷分期系统不能判断不分泌型和寡分泌型MM预后因为大剂量化疗和新药应用可显著降低MM肿瘤负荷，使得D-S分期与MM患者生存期相关性较差中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第11页ISS及R-ISS分期12

国际分期体系（ISS）及修改国际分期体系（R-ISS）分期ISS标准R-ISS标准I期β2-MG＜3.5mg/LISSI期和细胞遗传学标危

和白蛋白≥35g/L患者同时LDH正常水平II期不符合I期和III期不符合ISSI期和III期所

全部患者

有患者III期β2-MG≥5.5mg/LISSIII期同时细胞遗传学高

危患者a或LDH高于正常水平注：β2-MG：β2微球蛋白；a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现这类异常中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第12页ISS和R-ISS应用和不足13提出ISS分期比D-S分期简单，可有效评定接收大剂量化疗和新药治疗MM患者预后不能用于MM诊疗及MGUS和冒烟型MM预后评定，仅适合用于已确诊有症状患者预后判断临床上对于存在肾功效不全患者，ISS无法区分β2-MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功效损害引发对于接收自体造血干细胞移植患者，ISS也不能提醒移植后预后ISS无法反应肿瘤生物学行为相关原因R-ISS未纳入宿主原因，如年纪、体能情况及并发症等中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第13页预后评定和危险分层14肿瘤原因中Durie‑Salmon分期主要反应肿瘤负荷与临床进程R-ISS主要用于预后判断。另外，Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（MayoStratificationofMyelomaAndRisk‑adaptedTherapy，mSMART）分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层治疗。治疗反应深度和微小残留病（minimalresidualdisease，MRD）水平对MM预后有显著影响。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第14页五、诊疗与判别诊疗15意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）华氏巨球蛋白血症AL型淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）POMES综合征反应性浆细胞增多症转移性癌溶骨性病变浆母细胞性淋巴瘤单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）：MGRS是因为单克隆免疫球蛋白或其片段造成肾脏损害，其血液学改变更靠近MGUS，但出现肾功效损害，需要肾脏活检证实是M蛋白或其片段经过直接或间接作用所致。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第15页六、疗效评定16一、传统IMWG疗效标准1.严格意义完全缓解（stringentcompleteresponse，sCR）：满足CR标准基础上，加上血清游离轻链（freelightchain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞定义为应用免疫组化方法检测，连续2次κ/λ>4∶1或<1∶2（分别针对κ型和λ型患者，计数≥100个浆细胞），若无骨髓病理，能够用敏感性到达10-4多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变患者，除了满足以上CR标准外，还要求血清FLC比值连续2次评定均恢复正常。应注意达雷妥尤单抗使用可能会干扰IgGκ型CR判定。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第16页传统IMWG疗效标准173.非常好部分缓解（VGPR）：血清蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依靠血清FLC作为可测量病变患者，除了满足以上VGPR标准外，还要求连续2次受累和非受累血清FLC之间差值缩小>90%。4.部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白降低≥50%，24h尿M蛋白降低≥90%或降至<200mg/24h；（2）若血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC之间差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，且基线骨髓浆细胞百分比≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目降低≥50%；（4）除了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和（sumofproductsofgreatestdiameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指标均需连续2次评定，同时应无新骨质病变发生或原有骨质病变进展证据。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第17页18

5.微小缓解MR（仅用于难治/复发MM评价）：血清M蛋白降低25%~49%而且24h尿轻链降低50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。溶骨性病变数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折发生）。6.疾病稳定SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（progressivedisease，PD）标准。同时无新骨质病变或原有骨质病变进展证据。。传统IMWG疗效标准中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第18页传统IMWG疗效标准197.疾病进展PD：符合以下1项即可（以下全部数据均与取得最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥5g/L）或M蛋白增加≥10g/L（基线血清M蛋白≥50g/L时）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间差值增加≥25%，且绝对值增加>100mg/L；（4）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞百分比升高≥25%且绝对值增加≥10%；（5）出现新软组织浆细胞瘤病变：原有1个以上可测量病变SPD从最低点增加≥50%；或原有≥1cm病变长轴增加≥50%；（6）循环浆细胞增加≥50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求最少200个细胞/μl）中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第19页传统IMWG疗效标准208.临床复发：符合以下1项或多项：（1）出现新骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确（可测量病变SPD增加50%且绝对值≥1cm）已经有浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（>2.75mmol/L）；（4）血红蛋白浓度下降≥20g/L（与治疗或非MM原因无关）；（5）从MM治疗开始，血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）而且与MM相关；（6）血清M蛋白相关高黏滞血症。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第20页传统IMWG疗效标准219.CR后复发：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞百分比≥5%；（3）出现以上PD标准之一。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第21页二、IMWGMRD疗效标准221.连续MRD阴性（sustainedMRD‑negative）：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代测序（newgenerationsequencing，NGS）检测骨髓MRD阴性而且影像学阴性，最少间隔1年2次检测均为阴性。深入评定用MRD阴性连续时间描述，比如“5年MRD阴性”。2.二代流式MRD阴性（NGFMRD‑negative）：应用NGF检测，骨髓无表型异常克隆性浆细胞，流式采取EuroFlow标准操作规程（或者应用经过验证等效方法），最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞。8色流式抗原组合为cyκ、cyλ、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度为10-5。3.二代测序MRD阴性（NGSMRD‑negative）：采取巢式PCR扩增结合NGS深度测序方法（LymphoSIGHT平台或经过验证等效方法），检测患者全骨髓细胞中肿瘤浆细胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或Ig‑Kappa（IGK）克隆性重排为阴性。最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第22页IMWGMRD疗效标准234.原有影像学阳性MRD阴性（imaing‑positiveMRD‑negative）：要求NGF或NGS检测MRD为阴性，而且原有PET‑CT上全部高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织SUV值。5.MRD阴性后复发（relapsefromMRDnegative）：MRD阴性转为阳性（NGF或者NGS证实存在克隆性浆细胞，或影像学提醒MM复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其它疾病进展情况（比如新浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第23页24七、治疗一、新诊疗MM治疗无症状骨髓瘤治疗孤立性浆细胞瘤治疗有症状骨髓瘤治疗（诱导治疗+巩固治疗+维持治疗）中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第24页25无症状骨髓瘤治疗不推荐治疗，高危患者可依据意愿进行综合考虑或进入临床试验

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第25页26孤立性浆细胞瘤骨型：对受累野放疗（45Gy或更大剂量）骨外型：先对受累野放疗（45Gy或更大剂量），必要时手术治疗疾病发展为MM者，按MM治疗

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有症状MM治疗MM如有CRAB或SLiM表现，需要开启治疗。如年纪≤65岁，体能情况好，或虽>65岁但全身体能状态评分良好患者，经有效诱导治疗后应将ASCT作为首选，以免随即干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟

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有症状MM治疗诱导治疗

决定是否行造血干细胞移植体能共存疾病情况年纪（标准上≤65岁）当前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调整剂及地塞米松3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提升诱导治疗疗效,但当前在中国还未同意为初诊MM患者一线治疗。硼替佐米皮下使用相对于静脉推注可降低周围神经病变发生率中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第28页29移植候选患者诱导治疗方案•硼替佐米/地塞米松（BD）•来那度胺/地塞米松（Rd）•来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）•硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（BCD）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD）•沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）在选择诱导治疗方案时，需防止选择对造血干细胞有毒性药品，含来那度胺疗程数应≤4个疗程，尽可能防止使用烷化剂诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危患者，早期序贯ASCT意义更为主要。

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第29页30不适合移植患者诱导治疗方案除以上方案，尚可选以下方案：马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP）马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT）马法兰/泼尼松/来那度胺（MPR）马法兰/泼尼松（MP）

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第30页31

巩固治疗移植后是否需巩固治疗尚存争议，提议在ASCT后进行再分层，对于高危患者能够使用巩固治疗，巩固治疗普通采取先前有效方案，2~4个疗程，随即进入维持治疗。对于不行巩固治疗患者，良好造血重建后需进行维持治疗。

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维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危原因患者，主张用含蛋白酶体抑制剂方案进行维持治疗2年或以上。高危患者提议两药联用，不可单独使用沙利度胺。

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异基因移植对于年轻含有高危预后原因且有适当供者患者，可考虑异基因造血干细胞移植。

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第33页34

二、复发MM治疗定义：首次复发：治疗目标是取得最大程度缓解，延长无进展生存（progression‑freesurvival，PFS）期。在患者能够耐受情况下，选取含蛋白酶体抑制剂、免疫调整剂或达雷妥尤单抗3~4药联合化疗。有条件者，可序贯ASCT。治疗方案应该考虑患者复发时间，如6个月以内复发，应尽可能换用与复发前不一样作用机制药品组成方案。侵袭/症状性复发：侵袭性复发及症状性复发患者应该开启化疗；生化复发:对于仅有生化复发患者，不需要马上开始治疗，这些患者假如出现单克隆球蛋白增速加紧（如3个月内增加1倍）时，才应该开始治疗。对于无症状生化复发患者，受累球蛋白上升速度迟缓，仅需观察，提议3个月随访1次。

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复发MM治疗方案首先推荐进入适合临床试验，尤其是CAR‑T临床试验［8‑9］•使用以前化疗方案再治疗（可能对既往化疗方案敏感复发患者）•伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRd）•达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRD）•达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVD）•达雷妥尤单抗/伊沙佐米/地塞米松（DID）•地塞米松/环磷酰胺/依靠泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B）•地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依靠泊苷±硼替佐米（DT‑PACE±V）条件适当者进行自体或异基因造血干细胞移植

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第35页36三、原发耐药MM治疗换用未用过新方案，如能取得PR及以上疗效，条件适当者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验，尤其是CAR‑T临床试验。

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南专家讲座第36页37四、支持治疗☞骨病治疗•双磷酸盐：适合用于全部有症状MM，包含氯屈瞵酸、帕米磷酸二钠和唑来膦酸。静脉使