中药药剂学制药卫生专家讲座

第三章制药卫生学习目标

掌握惯用灭菌方法和主要防腐剂正确使用方法。熟悉制药卫生意义和基本要求，预防药剂污染主要步骤。了解制药环境卫生要求与管理、无菌操作和无菌检验法。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第1页第一节概述一、制药卫生概念

制药卫生时药品生产管理一项主要内容，包括到药品生产全过程，是确保药品质量主要伎俩，是实施GMP详细要求。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第2页第一节概述二、中药制剂卫生标准与检验方法（一）致病菌

口服药品不得捡出大肠杆菌，含动物药及脏器药品同时不得捡出沙门菌；外用药品不得捡出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得捡出破伤风杆菌。（二）活螨

螨属于节肢动物，种类繁多，分布甚广。螨存在不但可蛀蚀药品，使其变质失效，也可直接危害人体健康或传输疾病。用于口服、创伤、粘膜和腔道药品，不得捡出活螨。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第3页第一节概述二、中药制剂卫生标准（三）细菌与霉菌

按照药品卫生标准要求，各种不一样制剂都有不一样要求。详细见P39。

暂无程度要求药品如不含生药原料中药膏剂、橡胶膏剂等，暂时没有细菌数和霉菌数程度要求。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第4页第一节概述二、中药制剂检验方法1、热原检验热原是微生物产生能引发人体温异常升高物质。主要是革兰氏阴性菌细胞壁分离出内毒素2、无菌检验3、微生物程度检验4、细菌内毒素检验2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第5页第一节概述三、预防中药制剂污染办法（一）原辅料和包装材料选择与处理

原药材洁净处理，各种辅料均要符合药典要求，包装材料要符合要求外，要用适当方法清洗和灭菌处理。（二）生产过程与贮藏过程控制1、环境卫生和空气净化2、制药设备和用具处理3、操作人员卫生管理2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第6页第二节制药环境卫生管理一、中药制药环境基本要求（一）生产厂区环境（二）厂区合理布局（三）厂房设计和设施装备要求均要符合GMP要求2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第7页第二节制药环境卫生管理二、空气洁净技术与应用洁净室（区域）空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110,000级3500001003100,000级3500000050010300,000级10500000600001000152023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第8页第二节制药环境卫生管理注射剂生产车间区域划分和洁净度要求

区域工序洁净度要求普通生产区割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区容器精洗、配液、粗滤等100000级或300000级洁净区药液精滤、灌装、熔封等100级或10000级2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第9页第二节制药环境卫生管理无菌药品生产环境空气洁净度级别要求2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第10页第三节灭菌方法与无菌操作

灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去全部致病和非致病微生物繁殖体和芽孢伎俩。灭菌法（thetechniqueofsterilization）：指杀灭或除去全部致病和非致病微生物繁殖体和芽孢方法或技术。

无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中。不得存在任何活微生物。无菌操作法（aseptictechnique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品防止被微生物污染一种操作方法或技术。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第11页第三节灭菌方法与无菌操作

防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖伎俩，也称抑菌。对微生物生长与繁殖具有抑制作用物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物伎俩。对病原微生物含有杀灭或除去作用物质称消毒剂。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第12页第三节灭菌方法与无菌操作一、灭菌参数1、D值

在一定温度下，杀灭90％微生物（或残余率为10％）所需灭菌时间/或为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降低至lg10）所需时间。2、Z值

降低一个lgD值所需升高温度，即灭菌时间降低到原来1/10所需升高温度或在相同灭菌时间内，杀灭99％微生物所需提高温度。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第13页第三节灭菌方法与无菌操作一、灭菌参数3、F值

在一定灭菌温度（T）下给定Z值所产生灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生灭菌效果相同时所相当时间。F值惯用于干热灭菌。4、F0值在一定灭菌温度（T）、Z值为10

℃所产生灭菌效果与121

℃、Z值10

℃所产生灭菌相同时所相当时间（min）。F0值仅限于热压灭菌。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第14页第三节灭菌方法与无菌操作二、物理灭菌法

目标：杀灭活除去全部微生物繁殖体和芽孢，最大程度提升药品制剂安全性，保护制剂稳定性，确保制剂临床疗效。

灭菌法分为：物理灭菌法－重点介绍化学灭菌法无菌操作法2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第15页第三节灭菌方法与无菌操作

灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第16页第三节灭菌方法与无菌操作二、物理灭菌法

利用蛋白质与核酸含有遇热、射线不稳定特征，采取加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包含：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第17页第三节灭菌方法与无菌操作1、干热灭菌法（1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌方法。适合用于金属、玻璃等，不适合用于药品。（2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌方法。适合用于耐高温金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品灭菌。

在干燥状态下，因为热穿透力较差，微生物耐热性较强，必须长时间受高热作用才能到达灭菌目标。干热空气灭菌法采取温度普通比湿热灭菌法高。普通要求为：135～145℃灭菌3～5h；160～170℃灭菌2～4h；180

～200℃灭菌0.5～1h。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第18页第三节灭菌方法与无菌操作2、湿热灭菌法

系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌方法。因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药品制剂生产过程惯用方法。可分为：热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第19页第三节灭菌方法与无菌操作（1）热压灭菌法

系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物方法。适合用于耐高温耐高压全部药品制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min

特殊药品和特殊情况下，可经过试验确认适当灭菌温度和时间。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第20页第三节灭菌方法与无菌操作热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门

搬运车

灭菌柜外壳

活动格车2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第21页第三节灭菌方法与无菌操作（2）流通蒸汽灭菌法：在常压下，采取100℃流通蒸汽加热杀灭微生物方法。灭菌时间常为30～60min。适合用于消毒及不耐高热制剂灭菌。不能确保杀灭全部芽孢，是非可靠灭菌法。（3）煮沸灭菌法：将待灭菌物置沸水中加热灭菌方法。煮沸时间常为30～60min。该法灭菌效果较差，惯用于注射器、针头等器皿消毒。（4）低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置60～80℃水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复屡次，直至杀灭全部芽孢。适合用于不耐高温。热敏感物料和制剂灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第22页第三节灭菌方法与无菌操作3、过滤灭菌法：适合于对热不稳定药品溶液、气体、水等物品灭菌。为有效除尽微生物，滤器孔径必须小于芽孢体积（＞0.5µm）。惯用除菌过滤器有：0.22µm或0.3µm微孔滤膜滤器和G6垂熔玻璃滤器。要在无菌条件下进行操作。4、射线灭菌法：系指采取辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢方法。（1）辐射灭菌法采取放射性同位素（60Co和137Cs）放射γ射线杀灭微生物和芽孢方法，适合用于热敏物料和制剂灭菌。（2）微波灭菌法：采取微波（频率为300MHz～300kMHz）照射产生热能杀灭微生物和芽孢方法。适合于液体和固体物料灭菌。（3）紫外线灭菌法：波长普通为200～300nm，灭菌力最强波长为254nm。属于表面灭菌。普通用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第23页第三节灭菌方法与无菌操作四、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭方法。1、气体灭菌法：如环氧乙烷、甲醛、丙二醛、过氧乙酸蒸汽等。2、药液灭菌法：常作为其它灭菌法辅助办法，适合用于无菌器具、设备、皮肤等。如75％乙醇、0.1％苯扎溴铵溶液等。五、无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药品注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂制备。无菌操作室/灭菌/无菌操作2023/8/29-2-26中药药剂学制药卫生专家讲座第24页第三节灭菌方法与无菌操作六、无菌检验法制剂经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物存在，才能使用。1、无菌检验法：包含直接接种法和薄膜滤过法，按照药典要求操作。2、中成药微生物学检验与活螨检验包含以下项目：（1）细菌总数检验；（2）霉菌