大环内酯类药致心律失常风险或被高估

大环内酯类药致心律失常风险或被高估大环内酯类药物会引起尖端扭转性室速和其他室性心律失常。最近一项观察性研究结果促使FDA在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。而美国克罗拉多大学丹佛分校的DenverHealth就大环内酯类抗生素和心律失常风险发表的一篇综述则提示，大环内酯类药物风险可能被高估了。文章发表于2014年5月15日的AJRCCM上。呼吸科医生根据高质量随机对照试验得知，部分病人需长期使用大环内酯类药物进行治疗（如：囊性纤维化支气管扩张、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和非结核分枝杆菌感染）。较低级别证据指出长期使用大环内酯类药物可有效治疗支气管炎、闭塞性支气管炎和肺移植后排异患者。根据最近一项观察性研究结果，FDA发出警示阿奇霉素能改变心脏生物电活性，在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。因此，医生必须判断心律失常发展相对危险度（RR）及长期使用大环内酯类药物减少发病率中哪个可获益更多。本文综述大环内酯类药物的电生理特性及相关基因机制;概述心律失常发展中的共存危险因素；并通过总结最近发表的文献，估算大环内酯相关心律失常增加的RR，提出建议来减少相关风险。定义心电图的QT间期受到众多因素影响，包括心率、昼夜节律、性别、年龄、自主神经和心律。QT间期经数个心律调整公式后得到的就是QTc间期。QT间期延长本身并不会影响心脏功能，但是延长预示着更严重心律失常的可能。通过人口为基础的研究，可估算出QT间期的正常值和尖端扭转性室速（TdP）RR。Roden指出若药物作用下QT延长超过500毫秒或超过基础水平50毫秒时，应及时寻找潜在的易感或致病因素。若不能及时确定和纠正潜在致病因素，应重新评估相关药物的获益情况。然而，部分研究提示QT延长是心血管不良事件的不敏感和非特异性预测指标，大多数药物诱导的QT间期延长患者并不会进展为TdP，而很多进展为TdP患者有正常QT间期。延长QT间期和导致TdP的药物可根据风险被分为4类，可在网上检索到。红霉素、阿奇霉素、克拉霉素都被分到1类风险药物中（“有实质证据说明这些药物可延长QT间期，同时有TdP风险”）。另外41种药物也被划分到这一大类中，包括氟哌啶醇、氟哌利多、恩丹西酮、莫西沙星和美沙酮。电生理和基因遗传学静息状态下，心肌细胞的跨膜电位约为90mV。当细胞去极化时（QRS复合波），电位上升至+20mV。复极化（T波和QT间期）包括3个阶段。快速复极初期和平台期（1期和2期）主要是由钾离子流和钙离子流形成。3期复极发生时钾通道开放，细胞回复至静息电位（4期）。QT间期延长可导致3期的早期后除极（EADs）。如果EADs达到阈电位，会诱导TdP产生，从而导致室颤。钾离子在心肌细胞内聚集导致复极延迟。快速激活的延迟整流钾通道（IKr）将钾离子转运至心肌细胞外，形成3期复极，这是由人类hERG基因编码而成。3期复极也受到包括大环内酯类在内的许多药物浓度依赖性影响。hERG基因突变是造成先天性2型长QT间期综合症及Ia和III类抗心律失常药物导致的获得性长QT间期的原因。几乎所有延长QT间期和诱发TdP药物都会阻断IKr，但是许多不诱发TdP药物也可阻断IKr（如：维拉帕米尔和胺碘酮）。研究发现并不是所有患者在使用大环内酯类药物后都会出现QT间期延长，只有极少数患者会出现潜在致命性心律失常，这提示存在有其他重要的患者特异性变异。5%-20%的患者在使用QT间期延长药物后进展为TdP，这些患者往往有亚临床先天性QT间期延长。不完全外显的hERG变异可能表现为近乎正常的QT间期，这提示大环内酯类药物延长QT间期可能存在有第二种机制。此外，数个已被确认^特异性基因并不会单独导致QT间期延长，他们只是在阻断IKr，延长QT间期，并联合其他药物作用情况下才导致TdP。大环内酯类药物的复极作用只能在希氏束-蒲肯野组织和心室肌M细胞上观察到（心内膜和心外膜上无药物作用）。这种差异导致了心肌复极分散，这是第三种导致心律失常和TdP的机制。用药后进展为TdP患者比用药后不会进展为TdP患者，未用药时QT间期更长。这个发现引出了“复极储备”这个概念，提示当使用IKr阻断药物时，任何影响复极因素都会促进TdP发生。剂量-效应关系Ponsonnaille等首先评估了静脉注射红霉素的电生理效应，发现对QTc间期的影响直接和注射速率相关。在1分钟内注入500mg剂量药物时，QTc间期平均增加42毫秒；20分钟时，增加33毫秒。心房和心室不应期也会因快速注射而延长。其他研究者也有类似报道。体外实验发现，红霉素在浓度为10mg/L时对复极不产生影响，20-50mg/L时复极延长，100mg/L时进一步延长，EADs达到50-200mg/L。静脉滴注红霉素（500mg）超过15分钟时，注射后3分钟血浆峰浓度达到45mg/L。缓慢注入血药浓度下降，而口服给药峰浓度大约在2-4mg/L。因此，当没有其他混杂因素时，口服剂量药物不会导致心律失常。阿奇霉素应是大环内酯类中最不会导致心律失常的药物。Ohtani等发现，在大鼠中与浓度相关导致QT间期延长排序为：红霉素〉克拉霉素〉罗红霉素〉阿奇霉素。Milberg等发现红霉素、克拉霉素和阿奇霉素都可延长QT间期，但降低血钾浓度后，红霉素和克拉霉素会导致EADs和TdP发生，但阿奇霉素不会。使用大环内酯类药物后心血管事件及其与其他危险因素之间的关系文献中描述的使用大环内酯类抗生素而进展为心律失常患者，都有很多可导致心律失常的其他致病因素。1.红霉素第一个红霉素相关心律失常研究中的13名患者（都是静脉使用红霉素后出现心律失常），12名患者有一个或更多导致QT间期延长和心律失常的危险因素，4/5名患者有急性低氧血症或高碳酸血症。唯一一名没有明显危险因素的患者是一名8天大的婴儿，他多次静脉注射大环内酯类抗生素。Bandriss等总结认为，单独使用静脉红霉素可诱发TdP，但其他原因引起QT间期延长时，TdP发生更频繁。Tschida等针对17个病例报道的23名患者进行了综合评述，认为TdP和/或室性心动过速与红霉素相关。其中14（61%）名患者有心脏病。9名无心脏病患者中，5名患者接受了红霉素快速静推，2名服用了其他已知可延长QT间期药物，另一名有活动性肝病。第一例报道的口服红霉素导致心律失常是一名先天性长QT间期综合症患者。第二例报道是发生在一名同时服用丙毗胺的患者，这是Ia类抗心律失常药物可延长QT间期。第三例是一名有窦性心动过缓患者，为行肠道准备在术前6h口服了4g红霉素，静脉使用雷尼替丁后即刻出现症状。克拉霉素第一例使用克拉霉素后出现心律失常的病例报道是一名有肺动脉高压、肺心病、低蛋白血症和转氨酶异常患者。第二例是一名有丙肝和心衰、正在行透析的患者。后面四例报道发生在那些服用多种QT间期延长药物患者（一名有低钾血症）或先天性QT间期延长。阿奇霉素2013年，美国超过5700万名门诊患者使用大环内酯类药物，其中5150万患者（90%）使用阿奇霉素。第一例报道和阿奇霉素相关心律失常患者同时在使用双异丙毗胺。第二例患者有先天性长QT间期综合症，第三、四、五例患者都有充血性心力衰竭°Kim等及Kezerashvili等发表了他们认为首个无明显诱因及并发症所致TdP的报道。但这其中的第一例患者服用阿奇霉素的同时也服用了伪麻黄碱，伴低钾血症；第二例患者因间歇性心动过缓安装了起搏器，后进展为需透析的急性肾功能衰竭，在发生TdP时同时服用莫西沙星和环丙沙星。Raschi等研究了自2004年到2011年递交给FDA药物不良事件报告体系中药物诱导心律失常案例。在超过8年的案例中，只发现了63例TdP和84例QT间期延长与大环内酯类药物相关，其中59例（45%）发生的时候还同时服用其他能明确延长QT间期药物。Justo和Zeltser检索了到2005年为止Pubmed引文中报道的病例并直接询问了药厂，确定了78名进展为TdP患者。其中大环内酯类药物引起的占了50例（64%），37名（74%）患者根据病史或心电图发现有两个或者两个以上TdP危险因素。Ray等报道，与不使用抗生素患者相比，使用红霉素患者心源性猝死RR更高。CYP3A抑制剂的效果在这个研究中是惊人的。联合服用红霉素和CYP3A抑制剂患者心源性猝死发生率是单用红霉素患者的3倍，而单用红霉素心源性猝死发生率在单用阿莫西林心源性猝死发生率的95%置信区间中。总的来说，单用大环内酯类药物引起心律失常的报道很少，往往都伴有一个或更多的危险因素。Mosholder和同事总结，增加一个使QT间期延长的危险因素可使阿奇霉素相关心源性死亡率增加24倍以上。相对危险度和心律失常发生率2001年，美国报道了10例QTc相关心血管事件（1000万阿奇霉素使用者）。Ray等的研究使大众对大环内酯类相关心律失常再度关注。他们研究了Tennessee医学数据库中14年的数据，发现与不使用抗生素或只使用阿莫西林相比，使用大环内酯类药物后的前5天中，心源性死亡和其他原因死亡的风险增高。数个感染因素使他们对于数据理解变得复杂。首先，这篇文章关注心律失常RR，但并未显示三组病人数（无抗生素组，阿莫西林组，大环内酯类组）。因此，心律失常发生率并不能因此而决定。基于提供的数据，发生率可以在10倍间变化。第二，这是一个大规模人群抗生素观察性研究，死亡数非常小（14年中，阿奇霉素组中只有29例死亡病例），即使众多并发症中很小差异，也可导致心源性死亡部分或彻底影响RR差异。举例来说，无抗生素中正在或曾经使用抗精神病药物的比例是11.5%；而阿奇霉素组中，比例是11.8%。考虑到巨大样本量，0.3%的差异几乎等同于1043名患者同时服用抗精神病药物及阿奇霉素。即使阿奇霉素组中少量死亡病例是由于联用抗精神病药物所导致的，这也会相当程度的改变阿奇霉素RR。这样的情况也会出现在联合使用其他QT间期延长药物上。第三，其他药物服用情况是定义为“正在或曾经使用”。这是一个模糊的匹配过程，因为其他影响心律失常的药物，其作用效果完全取决于服药时间是否是评估时间。回顾这次研究结论，Mosholder和同事指出，我们不能了解倾向指数对数据的影响程度。第四，女性占了整个队列研究的78%。和男性相比，女性QTc间期更长，TdP发生更常见。这很可能与作用在心肌组织上的性激素相关。Lehmann等发现女性TdP发生率是男性的3倍。Drici等研究FDAMedwatch数据发现，尽管在之前提到的模式中未发现性别差异，但67%的大环内酯类相关死亡发生在女性。若这两种假设均正确，Ray等研究队列中男女不平衡会高估计阿奇霉素致心源性死亡RR约30%。第五，和无抗生素组相比，阿奇霉素相关心血管源性死亡风险增加。这可能是感染副作用所造成的，而感染也正是使用抗生素的原因，而不是因为阿奇霉素本身导致心律失常所致。Ray等报道阿莫西林组和无抗生素组之间死亡率无增加。虽然研究者为阿奇霉素组认真寻找了匹配的无抗生素组对照，但阿莫西林组未寻找对照，“因为寻找对照会潜在减少样本规模”。阿奇霉素组就每个变量都和无抗生素组进行了对比。而阿莫西林组中除了地高辛和胰岛素（他汀类药物和8受体激动剂使用率非常低），只记录了部分患者服用药物的情况。阿莫西林组中主要并发症（包括心衰），急诊和住院治疗也比较少。因此，阿莫西林组比未服用抗生素组更健康，死亡率也低。因为在Ray等的研究中有高患病率和高死亡率共存现象，这使得Svanstrom等对阿奇霉素相关高心血管死亡风险可否推广到日常临床实践中产生质疑。Svanstrom等研究发现，使用阿奇霉素后前5天内心血管死亡率较低，虽比未使用抗生素人群要高，但和使用青霉素后前5天内的死亡率是一样的。Svanstrom等认为这些数据说明，和未使用抗生素相比，阿奇霉素的高死亡率是由于急性感染所致，而不是由于治疗本身。Svanstrom等发现不使用抗生素时，每百万人的心血管死亡率为5.4,而在Ray等报道中是29.8。虽然5.5倍的差异提示两组队列差别巨大，但也可理解为是由于观察性研究广泛性认知缺陷所造成的。有两个研究报道指出使用大环内酯类药物和心血管事件发生率增高相关，心血管事件并非发生在药物使用期间。两个研究都是为了验证大环内酯类药物可降低心血管疾病相关感染，从而降低心血管不良事件这一假说。第一个研究中，Jespersen等将4373名稳定冠状动脉疾病患者分为两组，分别给予克拉霉素（500mg/天）和安慰剂2周。主要终点（各种原因死亡率总和，包括心肌梗塞、随访3年中不稳定性心绞痛引起的死亡）和次要终点（心血管死亡率）无明显统计学差异。然而，主要终点和次要终点分开统计时（作者定义为第三终点），克拉霉素组因较高的心血管死亡率而导致总死亡率增高。Jespersen等指出，研究中有两个潜在缺点：1）受试者未进行纽约心脏协会分级或评估射血分数，所以两组心功能不一定一致。2）3年随访中，没有患者接受治疗的信息。这个研究还发现，和Ray等报道的使用阿奇霉素后前5天的心血管死亡率不同Jespersen等发现使用克拉霉素后只有2例早期心血管死亡事件，而对照组有4例。另一个是观察性研究，研究对象为英国某数据库中1343名COPD患者和1631名社区获得性肺炎患者。只要患者使用过克拉霉素，这些患者就被认为是用过大环内酯类药物，治疗最长时间为14天。1年随访中，268名COPD患者和171名社区获得性肺炎患者因心血管事件而再次入院。各自风险比为1.48和1.75。再次和Ray等研究结果不同的是，Schembri等发现使用大环内酯类药物后前6天死亡率无明显增高，发生心血管事件风险与是否使用克拉霉素无关联。这两个研究中升高的心血管死亡率和其他11个大型随机试验结论相互冲突。那些随机试验发现使用大环内酯类药物治疗心血管炎症时，心源性死亡率没有改变。减少心律失常风险Al-Khatib等建议在开始和结束服用使QT间期延长药物时，所有患者应行心电图检查°Shah提出了类似的建议，但是心电图检查只针对那些有QT间期延长额外风险的患者进行。在我们最近发表的关于COPD患者使用阿奇霉素的研究中，我们除外了那些有明确心衰病史、低钾血症、家族性长QT间期综合症或使用那些已知能延长QT间期药物的患者。在开始治疗前行心电图检查。这样就排除了1