药物对心血管系统的毒性

第五章

药品对心血管系统毒性作用药物对心血管系统的毒性第1页第一节心血管损伤形态学和生理功效基础一、形态学基础心肌细胞分类：普通心肌细胞：兴奋性、传导性、收缩性自律细胞：兴奋性、传导性、自律性窦房结、房室束、房室结、普肯耶纤维药物对心血管系统的毒性第2页心脏毒性常见靶点：心肌能量利用离子通道细胞内钙转运药物对心血管系统的毒性第3页心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外Ca2+依赖性高。药品或毒性对Ca2+转运影响易造成心脏毒性。Ca2+转运是心脏毒性常见靶点药物对心血管系统的毒性第4页二、生理功效基础经过血液循环不停将氧气、营养物质和激素等运输到全身各组织器官，并将器官、组织所产生二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以确保机体物质代谢和生物功效正常进行。心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供给，新陈代谢不能正常进行，造成生命正常活动不能进行。药物对心血管系统的毒性第5页短时间药品心血管毒性作用：大多可逆：心肌酶谱改变、心律失常等长时间药品心血管毒性作用：早期出当代偿性改变：如心肌肥厚连续作用造成心肌细胞死亡（凋亡和坏死）药物对心血管系统的毒性第6页第二节、药品对心血管损伤类型药源性心力衰竭药源性心律失常药源性高血压药源性低血压其它：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等药物对心血管系统的毒性第7页药品直接或间接作用于心脏，引发心肌收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血需要增加等，造成心功效失代偿、心排出量降低、外周组织灌注不足，无法满足机体组织代谢需要而产生综合征，称为药源性心力衰竭(drug-inducedheartfailure，DIHF)。一、药源性心力衰竭药物对心血管系统的毒性第8页药源性心力衰竭主要原因：升高循环体液量降低心脏泵血功效其它：心肌细胞直接毒性作用，引发心肌细胞变性、坏死诱发心肌缺血。诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎药物对心血管系统的毒性第9页临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率高药源性心力衰竭近年来伴随各类新化学药品不停问世，罹患者与日俱增，已成为严重威胁人类健康疾病之一。药物对心血管系统的毒性第10页1．抗心律失常药常见为有负性肌力作用抗心律失常药品：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常药引发心力衰竭发生率相对较低，多发生在原有心脏病患者。药物对心血管系统的毒性第11页

2．强心药

洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰,这与其诱导心律失常、增强交感活性有主要关系。药物对心血管系统的毒性第12页3．抗高血压药

常与长久用药后突然停药，高血压反跳升高相关。长久应用哌唑嗪后突然撤药，可显现原有心衰而致病情恶化。4．拟交感药

肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、间羟胺等大剂量或长久应用时，可致心肌灶状坏死、炎性渗出甚至心包脏层出血，从而造成急性左心衰竭。药物对心血管系统的毒性第13页氯丙嗪对心脏有直接抑制作用，可阻断

1受体等复杂影响。长久应用氯丙嗪可出现心电图异常、脉搏加紧、血压下降，严重者可因心衰致死；锂离子可抑制心肌去极化，长久使用锂盐治疗精神病人，偶然出现右心衰竭，患者早期常出现各种可逆性心律失常；三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质摄取，使心肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。5．抗精神失常药品药物对心血管系统的毒性第14页6．抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、三尖杉碱等可引发心肌细胞出现水肿、线粒体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目降低，使心肌收缩力受到抑制而造成心衰。药物对心血管系统的毒性第15页药源性心律失常是指药品非治疗目标引发心律失常，或造成原有心律失常加重。心律失常主要由冲动传导异常和冲动形成异常引发，前者包含单向、双向传导阻滞，后者包含自律性增高和触发活动(早后或迟后除极)。二、药源性心律失常药物对心血管系统的毒性第16页I类抗心律失常药在使用过程中均可引发或加重心律失常：Ic>Ia>IbIc类药品：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗噻嗪抗心律失常作用极强，但轻易致心律失常。Ia类药品：奎尼丁治疗期间有0.5％～9％病人出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡胺造成致命性心律失常发生率为1％一6％。Ib类药品：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常发生率较低(1％)Ⅱ类、Ⅲ类较少引发心律失常1、抗心律失常药药物对心血管系统的毒性第17页抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速，该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用，动物试验发觉可造成低血钾，并有Ia类药品延长动作电位时程及降低Vmax效应。复方磺胺甲恶唑、氯喹也能造成多型室速和扭转型室速，机制尚不明了，可能与特异质反应相关。2．抗病原体药药物对心血管系统的毒性第18页3．抗抑郁药三环类抗抑郁药引发Q-T间期延长和扭转型室速报道较多见。单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高儿茶酚胺水平及加压反应相关。4．皮质激素类

大剂量给皮质激素类药引发猝死，推测与严重心律失常相关。皮质激素冲击治疗期间47％病人出现心悸、室性早搏。动物试验证实，地塞米松所致心律失常与引发儿茶酚胺释放相关。药物对心血管系统的毒性第19页钙通道阻滞剂易致各种迟缓型心律失常，较常见是传导异常、窦性心动过缓。比如：维拉帕米引发传导阻滞，机制：维拉帕米剂量过大或在体内蓄积时，其L-异构体含量对应增高（L-异构体引发房室传导阻滞作用比消旋体强10倍）。抑制窦房结，造成心动过缓、心脏骤停、低血压等。诱发房颤、室颤等快速型心律失常。5．钙通道阻滞剂药物对心血管系统的毒性第20页抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。有机磷农药中毒可造成室速、心室颤动等。降胆固醇药丙丁酚可致试验动物室颤猝死。正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏，其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶酚胺效应和延迟后除极相关。6.其它药品药物对心血管系统的毒性第21页蝮蛇抗栓酶引发心律失常包含心房纤颤、房室传导阻滞、窦性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房性早搏等。抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发心肌损害，常以心功效不全为主要表现，约有30％并发心律失常，表现为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室速，心律失常发生与用药剂量和时间长短相关。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可引发心律失常。药物对心血管系统的毒性第22页三、致药源性高血压药品1．含钠盐药品

钠与高血压发病关系亲密，血细胞内和／或血管平滑肌细胞钠离子含量增加，可直接或间接地使外周阻力增加。原发性高血压患者约有1／3为钠敏感。含钠药品可引发细胞内水钠潴留，血管壁增厚，对升压物质更为敏感。含钠药品主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。药物对心血管系统的毒性第23页2．皮质激素使用糖皮质激素病人，20％出现血压升高。机制：盐皮质激素效应增加儿茶酚胺敏感性促进脂肪分解，引发高脂血症和动脉粥样硬化。引发肝损伤药品也可造成药源性高血压，其机制为肝脏灭活皮质激素能力降低。药物对心血管系统的毒性第24页3.性激素与同化激素刺激血管担心素生成刺激骨髓造血功效，使红细胞与血红蛋白增加，造成血液流变学改变，并能促进肾小管对水、钠重吸收，从而引发血压升高。药物对心血管系统的毒性第25页4．非甾体抗炎药抑制环氧化酶，妨碍前列腺素合成，降低了前列腺素对血管扩张作用；促进近曲小管对钠重吸收，使血压升高。拮抗抗高血压药品作用：影响利尿药和血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)降压作用，而使病人血压升高。药物对心血管系统的毒性第26页5．口服避孕药刺激肝脏合成血管担心素原，造成肾素-血管担心素-醛固酮系统活性增高，外周血管阻力增加，水钠潴留降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收促进ACTH分泌，增加心输出量等引发血压升高。药物对心血管系统的毒性第27页6．抗抑郁药三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂适用，易引发高血压危象，应禁止适用。假如换药，中间最少要停药2周以上才可使用另一个药品。单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黄碱等适用，以免发生高血压。药物对心血管系统的毒性第28页7．直接作用于血管平滑肌药品凡能激动末梢

受体或

受体药品，均含有一定升高血压作用。治疗偏头痛麦角胺和含有缩宫作用麦角新碱等直接收缩血管平滑肌而含有升压作用。药物对心血管系统的毒性第29页8．麻醉药品氯胺酮和

-羟丁酸钠等含有阻断迷走神经和兴奋交感神经作用而使血压升高。血管收缩剂和可卡因同时应用可引发严重高血压，甚至诱发高血压危象。大量应用可卡因可使血压一过性升高，而中毒致死者则是因为交感兴奋、心肌损害和高血压引发。药物对心血管系统的毒性第30页9．抗高血压药品反常效应与停药综合征高血压病人服用抗高血压药品治疗可出现血压升高反常现象，如甲基多巴、可乐定、胍乙啶、利血平等静脉注射会引发短暂血压升高，忌用于高血压危象和嗜铬细胞瘤病人。长久使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压。药物对心血管系统的毒性第31页四、致药源性低血压药品1．血管扩张药硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等：对小静脉和小动脉都有显著扩张作用，易造成血压急剧下降。硝普钠：作用机制与硝酸甘油相同，静脉滴注速度过快或过量可引发严重低血压。其它：如硝苯地平等也可引发体位性低血压药物对心血管系统的毒性第32页溴丙胺太林：M胆碱受体阻滞药，大剂量时阻滞神经节，引发体位性低血压。利血平：耗竭下丘脑及交感神经末梢儿茶酚胺类物质，使交感神经张力降低，外周小动脉扩张而降低血压，作用迟缓而持久。甲基多巴：兴奋延髓脑血管运动中枢

受体，抑制外周交感神经，引发小动脉扩张，外周血管阻力降低而致血压下降，过量轻易造成体位性低血压。可乐定：作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体，抑制交感神经传递，从而发挥中枢降压作用，偶见体位性低血压。2．中枢神经和周围神经抑制药药物对心血管系统的毒性第33页3．抗精神病药氯丙嗪：可阻滞

受体、抑制心肌ATP酶，易引发老年人、高血压和动脉粥样硬化患者发生低血压。药物对心血管系统的毒性第34页4．其它药品青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和一些头孢菌素类等抗病原微生物药品，轻易造成过敏反应，普通均可引发血压下降，低血压连续时间长短不等，严重者造成过敏性休克。少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压；年老体弱、血容量不足患者，过量使用后造成大量出汗，造成血容量降低、血压下降，甚至易出现低血容量性休克。药物对心血管系统的毒性第35页五、其它药源性心血管疾病(一)药源性心肌缺血心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循环系统及时供氧而满足其代谢需要，当氧供给不能满足需要时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛。长久使用

受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突然加紧致心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。甲状腺素、苯丙胺、

受体激动药、咖啡因、双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可引发心肌缺血。药物对心血管系统的毒性第36页药品化学刺激或对机体凝血功效影响，可引发动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见，死亡率为1％～2％。避孕药对血压、血小板功效、凝血功效、糖和脂质代谢都有影响。有增加深部静脉血栓或肺栓塞危险。静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、两性霉素B、放线菌素D、丝裂霉素等抗生素也可引发血栓栓塞性疾病。(二)药源性血栓栓塞疾病药物对心血管系统的毒性第37页

（三）心肌炎与心肌病过敏性心肌炎：全部可致变态反应药品都有可能引发这类病变中毒性心肌炎：损伤程度含有剂量依赖性心肌病：心肌损伤（四）瓣膜病变：心脏瓣膜炎症（五）心包炎：包膜炎症（六）血管炎：血管炎症药物对心血管系统的毒性第38页第三节

药品对心血管系统损伤评价一、在体评价1.心电图心脏在收缩和舒张同时产生微弱电流，可从心肌组织传导到周围组织，使体表各个部位在同一周期中发生电位改变。心电图可统计心脏动作电流在体表电位差，反应心室复杂化过程。心电图检测含有简便、实用、经济、无创等优点药物对心血管系统的毒性第39页2.超声心动图显示心脏形态结构和心内血流动力学状态包含M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术含有没有创、无痛苦、无射线污染、重复性好和准确度高等优点一、在体评价药物对心血管系统的毒性第40页3.核医学检验

将标识线放射性核素导入人体进