拟胆碱药和抗胆碱药

第7章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic＆AnticholinergicDrugs拟胆碱药和抗胆碱药第1页概述乙酰胆碱乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经化学递质物质。它含有选择性差，造成产生副作用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药品。

拟胆碱药和抗胆碱药第2页乙酰胆碱生物合成

在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最终乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。

拟胆碱药和抗胆碱药第3页乙酰胆碱失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活

拟胆碱药和抗胆碱药第4页胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于

–胆碱受体（M受体和N受体）

–乙酰胆碱酯酶

拟胆碱药和抗胆碱药第5页胆碱受体分类M-胆碱受体－经典激动剂毒蕈(xùn)碱（Muscarine）N-胆碱受体－经典激动剂烟碱（Nicotine）拟胆碱药和抗胆碱药第6页M-胆碱受体（Muscarine）毒蕈（xùn）碱型受体

–对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配效应器细胞膜上

拟胆碱药和抗胆碱药第7页N-胆碱受体（Nicotine）烟碱型胆碱受体

–对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上

拟胆碱药和抗胆碱药第8页第1节M胆碱受体激动剂（拟胆碱药）CholinergicDrugs拟胆碱药和抗胆碱药第9页定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受体和N-受体，产生含有M样作用及N样作用物质。

乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯酶活性，使得体内乙酰胆碱相对含量增高物质。这种药品都能够产生同乙酰胆碱相同作用，所以又都称为拟胆碱药品。

ACh一、拟胆碱药胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药和抗胆碱药第10页本节主要学习代表药品卡巴胆碱（Carbachol）氯贝胆碱bethanecholchloride拟胆碱药和抗胆碱药第11页1.氯贝胆碱

拟胆碱药和抗胆碱药第12页

结构和化学名（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

拟胆碱药和抗胆碱药第13页发觉先导物

–乙酰胆碱

–1930s

氯贝胆碱乙酰胆碱拟胆碱药和抗胆碱药第14页乙酰胆碱无临床实用价值十分主要生理作用选择性不高极易被水解

–在胃部被酸水解

–在血液被化学或胆碱酯酶水解

拟胆碱药和抗胆碱药第15页对乙酰胆碱进行结构改造目标

–性质较稳定

–较高选择性

–Bethanechol是成功实例

拟胆碱药和抗胆碱药第16页乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol三个结构部分最正确组合

拟胆碱药和抗胆碱药第17页

“五原子规则”活性随链长度增加而快速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超出五个原子才能取得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）拟胆碱药和抗胆碱药第18页乙酰氧基部分活性下降

–为丙酰或丁酰基等取代抗胆碱作用

–当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后增加稳定性和作用时间

–以不易水解基团取代乙酰氧基

–酯基快速水解是作用短暂和不稳定原因

拟胆碱药和抗胆碱药第19页氨甲酰基作用不易被化学和酶促水解

–因为氮上孤电子正确参加

–羰基碳亲电性较乙酰基为低

拟胆碱药和抗胆碱药第20页二、拟胆碱药构效关系季铵基部分亚乙基部分乙酰基部分正离子基团是活性必需，三甲季铵结构含有最正确活性，被乙基取代则含有拮抗活性以两个碳原子长度最好甲基取代氢，N样作用大于M样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱甲基取代氢，N样作用减弱，M样作用与乙酰胆碱相当被乙基或苯基取代活性下降αβ拟胆碱药和抗胆碱药第21页氯贝胆碱作用M胆碱受体激动剂

–对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高

–对心血管系统几无影响作用较乙酰胆碱长

–不易被胆碱酯酶水解

拟胆碱药和抗胆碱药第22页

用途胃肠道或膀胱功效异常

–手术后腹气胀

–尿潴留

–其它原因

拟胆碱药和抗胆碱药第23页常见胆碱受体激动剂（拟胆碱药）

拟胆碱药和抗胆碱药第24页研究热点治疗阿尔茨海默病

–（Alzheimer’sdisease，AD）以及和其它认知障碍疾病药品其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途

Xanomeline呫诺美林是第一个进入临床研究选择性作用于M受体亚型激动剂拟胆碱药和抗胆碱药第25页第2节乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将造成乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱作用是一个间接拟胆碱药

–治疗重症肌无力和青光眼

–新近用于抗老年性痴呆

乙酰胆碱酯酶晶体衍射图

拟胆碱药和抗胆碱药第26页代表药品：1.毛果芸香碱(Pilocarpine)内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效——治疗原发性青光眼(3S,4R)——M胆碱受体激动剂拟胆碱药和抗胆碱药第27页代表药品：2.溴新斯明NeostigmineBromide

拟胆碱药和抗胆碱药第28页

结构和化学名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide拟胆碱药和抗胆碱药第29页结构特点

拟胆碱药和抗胆碱药第30页发展对毒扁豆碱结构简化

芳香胺代替三环结构N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季铵离子增强与胆碱酯酶结合，降低中枢作用毒扁豆碱拟胆碱药和抗胆碱药第31页

毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产毒扁豆中生物碱

–是临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治青光眼

–因选择性低，毒性较大，现已少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用

–不具季铵离子，脂溶性较大

–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒解毒剂

拟胆碱药和抗胆碱药第32页吸收与代谢口服后在肠内部分被破坏

–口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药品排出但检测到两个代谢物，其一为溴化3-羟基苯基三甲铵

溴化3-羟基苯基三甲铵拟胆碱药和抗胆碱药第33页乙酰胆碱与酯酶结合图

丝氨酸谷氨酸组氨酸拟胆碱药和抗胆碱药第34页胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程

过渡态A不稳定拟胆碱药和抗胆碱药第35页酶复能AChE假如被乙酰化后，就不能水解乙酰胆碱，无活性复能

–乙酰化AChE虽没有活性，但可快速经水解重新产生原来活性AChE和乙酸。开发抗胆碱酯酶药具主要意义

拟胆碱药和抗胆碱药第36页可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂假如AChE被一些物质酰化（如磷酰化），生成酯难水解，则AChE酶长时间处于非活化酰化状态，但仍可水解使酶恢复活性（复能）。则这些物质酰化称可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床把它们作为抗胆碱酯酶药，如：毒扁豆碱，溴新斯明。

拟胆碱药和抗胆碱药第37页不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常迟缓在相当长时间内造成AChE全部抑制–有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引发支气管收缩，继之惊厥，最终造成死亡多用作杀虫剂和战争毒剂

拟胆碱药和抗胆碱药第38页

对酸磷苯硫磷马拉硫磷有机磷杀虫剂拟胆碱药和抗胆碱药第39页军用毒气塔崩沙林

梭曼

拟胆碱药和抗胆碱药第40页新斯明(Neostigmine)作用特点1.AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。2.可逆抑制，但因为氮上孤电子对，复能需要几分钟而乙酰化酶水解只需要几十毫秒。从而造成乙酰胆碱积聚，延长并增强了乙酰胆碱作用。

拟胆碱药和抗胆碱药第41页新AChE抑制剂--抗老年痴呆药

拟胆碱药和抗胆碱药第42页小结：主要学习内容重点药品

–氯贝胆碱

–溴新斯明胆碱酯酶抑制剂

–复能、可逆和非可逆抗老年痴呆药

拟胆碱药和抗胆碱药第43页第3节M胆碱受体拮抗剂抗胆碱药AnticholinergicDrugs

拟胆碱药和抗胆碱药第44页一、概述抗胆碱药－胆碱受体拮抗剂抗胆碱药–阻断乙酰胆碱与胆碱受体相互作用。作为胆碱受体结抗剂，分M胆碱受体结抗剂N胆碱受体结抗剂

拟胆碱药和抗胆碱药第45页抗胆碱药分类

拟胆碱药和抗胆碱药第46页M胆碱受体拮抗剂

拟胆碱药和抗胆碱药第47页神经节阻断剂(N1胆碱受体)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1

胆碱受体

–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中传递

–降低血压治疗重症高血压（见“心血管系统药品”）拟胆碱药和抗胆碱药第48页神经肌肉剂(N2胆碱受体)与骨骼肌运动终板膜上Ｎ2受体结合阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处传递造成骨骼肌松驰作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药

拟胆碱药和抗胆碱药第49页二、M胆碱受体拮抗剂1.

生物碱类

--硫酸阿托品2.

合成类--溴丙胺太林

拟胆碱药和抗胆碱药第50页1.硫酸阿托品

AtropineSulphate

拟胆碱药和抗胆碱药第51页历史历史悠久药品（毒物）

–颠茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪lángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)•1831年分离

•1880年说明结构

拟胆碱药和抗胆碱药第52页结构和命名（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物

拟胆碱药和抗胆碱药第53页

结构特点莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇构象外消旋体

拟胆碱药和抗胆碱药第54页莨菪烷（Tropane）莨菪烷

–3α位羟基为莨菪醇（托品醇）手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性

拟胆碱药和抗胆碱药第55页莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羟甲基苯乙酸天然（-）-莨菪酸为S-构型

拟胆碱药和抗胆碱药第56页莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）

–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成酯

拟胆碱药和抗胆碱药第57页

外消旋体阿托品（Atropine）是莨菪碱外消旋体

–莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化

•抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱

拟胆碱药和抗胆碱药第58页

Atropine起源经提取法或全合成法制备当前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取

–得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理便会消旋化（外消旋，无旋光性）拟胆碱药和抗胆碱药第59页Atropine全合成

与Mannich反应对比！拟胆碱药和抗胆碱药第60页理化性质1.碱性2.水解性3.判别反应

拟胆碱药和抗胆碱药第61页Atropine碱性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)=9.8–在水溶液中能使酚酞呈红色硫酸阿托品水溶液呈中性反应

拟胆碱药和抗胆碱药第62页Atropine水解性碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇碱性药品（如硼砂）可引发分解酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定–pH3.5~4.0最稳定

拟胆碱药和抗胆碱药第63页

判别反应1.Vitali反应2.重铬酸钾氧化3.生物碱显色剂

拟胆碱药和抗胆碱药第64页Vitali反应莨菪酸特征反应

–初显深紫色，后转暗红色，最终颜色消失称Vitali反应

拟胆碱药和抗胆碱药第65页作用临床用于

–散瞳

–平滑肌痉挛造成内脏绞痛

–有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等常引发各种不良反应

–因为药理作用广泛拟胆碱药和抗胆碱药第66页Atropine结构改造产物

拟胆碱药和抗胆碱药第67页Atropine类似物

拟胆碱药和抗胆碱药第68页Atropine类似物

拟胆碱药和抗胆碱药第69页结构与中枢作用关系极性与血脑屏障

–氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑

–羟基→极性↑→中枢作用↓中枢作用

–东莨菪碱〉Atropine〉山莨菪碱

拟胆碱药和抗胆碱药第70页

合成M胆碱受体拮抗剂2.溴丙胺太林

–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）

拟胆碱药和抗胆碱药第71页作用较强外周抗M胆碱作用及弱神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性

拟胆碱药和抗胆碱药第72页发觉从Atropine结构改造中发展

拟胆碱药和抗胆碱药第73页Atropine缺点药理作用广泛，常引发各种不良反应对Atropine结构改造目标

–寻找选择性高，作用强，毒性低

–含有新适应症合成抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药第74页Atropine结构分析药效基本结构

拟胆碱药和抗胆碱药第75页M受体拮抗剂与激动剂比较经过含氮正离子部分与受体负离子位结合分子中其它部分与受体附加结合产生拮抗剂与激动剂区分

拟胆碱药和抗胆碱药第76页非酯键抗胆碱药属于中枢抗胆碱药–因亲脂性较大，易进入中枢–用于抗震颤麻痹

拟胆碱药和抗胆碱药第77页构效关系

分子中存在羟基利于与受体结合拟胆碱药和抗胆碱药第78页合成抗胆碱药发展方向寻找对M受体亚型有选择性药品

–哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体

–对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低

拟胆碱药和抗胆碱药第79页第4节N胆碱受体拮抗剂抗胆碱药AnticholinergicDrugs拟胆碱药和抗胆碱药第80页代表药品：1.氯唑沙宗中枢性肌松药和外周性肌松药

拟胆碱药和抗胆碱药第81页代表药品：2.右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride拟胆碱药和抗胆碱药第82页右旋氯筒箭毒碱(d-Tubocurarine)2,2,2´-三甲基-6,6´-二甲氧基-7,12´-二羟基-氯化筒箭毒翁盐酸盐五水合物aba：S-(L)-构型b：R-(D)-构型拟胆碱药和抗胆碱药第83页作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强

–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士宁中毒等

–因麻痹呼吸肌危险，已少用注射液多用于腹部外科手术