他克莫司的临床应用与研究

他克莫司的临床应用与研究

托克郡是一种具有强大抗癫痫特性的大环内酯，由链霉菌引起。1984年，对日本新药物和抗癫痫药物进行了研究。从1993年开始在日本临床上使用，他克莫司可以有效地预防肾脏、心脏、肺、肠道和骨髓的移植排斥，于1994年4月在美国被批准用于预防肝移植后的器官排斥反应他克莫司主要通过肝代谢从胆汁中排出体外，尿液中排泄不到1%。他克莫司显著改善了器官移植患者的生存率和治疗效果，目前依旧是免疫抑制疗法的基石。尽管近年来在移植方面的短期结果有所改善，但提高移植患者的存活率及存活时间仍然存在严峻挑战。他克莫司的治疗范围较窄，毒性反应发生在浓度略高于或在其治疗范围内。另一方面，免疫抑制不足会导致移植排异反应的发生1人口和生物学因素1.1年龄和体重与成人比较，儿童移植受者需要高2～4倍的体质量计算他克莫司剂量。有研究提出，儿童相对肝脏大会导致较高的肝脏清除率1.2从性别分布的角度，主要分为他克莫司剂量需求剂量需求他克莫司在不同种族人群中的分布有很大差异，与高加索人比较，非裔美国人对他克莫司的剂量需求更高，在巴西不同种族的人群中，白人患者与非白人患者比较，他克莫司剂量需求较低。美洲原住民是为数不多的他克莫司剂量需求量低于高加索人的族群之一，他们的剂量需求量比高加索人低66%1.3不同途径输注后全血他克莫司浓度他克莫司进入体内后，与红细胞特异性结合，高达98.8%的他克莫司结合在红细胞内。只有血浆中的游离的他克莫司才具有药理活性，而由于检测血浆中游离的他克莫司浓度非常困难，大部分临床中心他克莫司浓度检测是检测全血浓度。红细胞压积（redbloodcellspecificvolume，HCT）的变化会显著影响他克莫司的全血药物浓度，在同样的全血他克莫司浓度下，HCT越高，则游离的他克莫司浓度越低。血细胞比容对他克莫司浓度的影响比重约为29%HCT降低(<30%)可能导致他克莫司水平被高估，HCT增加会导致他克莫司浓度被低估。此外，HCT低于25%对不同分析方法测定的全血他克莫司浓度有深远影响。当红细胞压积超过30%至40%时，在解释他克莫司水平的结果时应谨慎考虑。利用红细胞压积与他克莫司水平的相关性可以得到校正后的他克莫司水平，ANNE等2移植后的时间和移植器官的类型移植后的时间是影响他克莫司清除率的重要因素之一。他克莫司清除率随移植后时间的延长而增加，然后达到稳定水平3多态性基因3.1血药浓度计算的基础ELENS等CYP3A5*1/*1基因型患者的肠道和肝脏代谢水平较高，获得他克莫司目标血药浓度所需的每日剂量较高。非表达者受体需要较低的剂量，而表达者受体需要较高的剂量来达到目标他克莫司的浓度3.2abcb1与他克莫司药动学ABC转运蛋白，尤其是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），广泛分布并表达于肠上皮、肝细胞和肾脏的近端小管，它们可能影响他克莫司的吸收、排泄和分布。ABCB1多态性和他克莫司药物动力学之间的关系已被广泛研究，但结果仍有争议。有研究指出ABCB13435C>T基因多态性影响成人肾移植术后一年内他克莫司的药动学变量，ABCB13435T携带者的C0/剂量比高于ABCB13435CC携带者。纯合子ABCB13435TT的剂量显著高于ABCB13435CC,C0/剂量比显著低于ABCB13435CC。此外，ABCB13435C>T基因多态性对他克莫司药动学变量的影响更大BANDUR等3.3重要性作用POR作为供体对CYP介导的药物氧化过程具有重要作用。POR*28是POR基因的一个编码变异体，它能有效地提高POR的活性，从而导致CYP3A4和CYP3A5的活性增加3.4不同基因型的血药浓度NR1I2编码的人孕烷X受体(PXR)作为核转录调控CYP3A和ABCB1的表达，已有NR1I2多态性的报道，但关于其与他克莫司浓度的相关性仍需进一步研究他克莫司主要经CYP3A4、CYP3A5和P-gp代谢，其血药浓度主要受三两(??)种基因型影响，其他基因如POR、PXR对血药浓度的影响也主要是通过影响CYP3A4、CYP3A5和P-gp发挥作用。4cre抗菌药物与细胞色素P450酶相互作用的药物可以改变他克莫司的血药浓度和生物利用度，这些相互作用因患者而异，并可能受到许多其他因素的影响。通过抑制CYP3A4和（或）P-gp导致他克莫司血药浓度显著增加的药物主要是唑类抗真菌药物、钙通道阻滞剂(主要是维拉帕米和地尔硫卓)、HIV蛋白酶抑制药(特别是利托那韦)、大环内酯类药物(阿奇霉素除外)、胺碘酮、屈诺酮，以及少量的几种抗抑郁药物(包括奈法唑酮)，许多药物同时抑制CYP3A和P-gp，部分是CYP3A4抑制药。唑类抗真菌药是钙调神经磷酸酶抑制药(calcineurininhibitor，CNI)代谢的最强抑制药之一，有文献报道1例肾移植受者联合使用氟康唑后他克莫司标准化药物浓度升高了9.1倍，停用氟康唑161d后，他克莫司给药剂量仍需降低26%才能保持在正常的药物浓度范围内利福平、抗癫痫药物和皮质类固醇为CYP3A和P-gp的重要诱导剂，这些药物会增加他克莫司的代谢率并导致他克莫司浓度的降低，如果不注意可能会低于建议的治疗范围，使患者遭受移植排斥反应的风险口服他克莫司时食用固体食物会降低胃肠道对药物的吸收速度和程度，这种食物效应在高脂肪餐后最为明显5cyp3a1基因型与肾移植物存活率的关系他克莫司有2种口服剂型，一种是速释他克莫司，每日给药两次，另一种是缓释他克莫司，每日给药一次。药物制造商建议，稳定的患者可以用1:1的比例在两种不同的剂型之间转换，两种制剂在移植后12个月的急性排斥反应、患者存活率和移植物存活率方面基本相似。有研究表明，在CYP3A5基因型对药物清除率的影响方面，不同剂型之间可能存在差异在加拿大移植中心的一项研究中，调查了600例稳定的肾移植受者(平均移植后7.4年)，从速释他克莫司转换为缓释他克莫司的剂量调整情况，其中60例受者同时进行了CYP3A5基因检测。结果发现在该队列中，将速释他克莫司转换为缓释他克莫司需要将平均剂量(SD)从3.1mg(1.0)mg·d上述结果显示，CYP3A5基因表达者在他克莫司1：1剂量从速释他克莫司转换为缓释他克莫司，他克莫司的暴露显著减少，因此在转换前测定CYP3A5，并建议CYP3A5表达的患者剂量应适当提高，其他患者可采用1：1转换。6对钙免疫抑制药的初步治疗器官移植后的主要难题是如何在所用免疫抑制药的有效性和毒性之间保持平衡，由于缺乏更新的免疫抑制剂新药的研发，对现有药物的进一步了解可能是改善疗效的关键。他克莫