Weinreb酰胺的制备及应用研究进展

#学年论文题目Weinreb酰胺的制备及应用研究进展学院：化学化工学院专业：11级化学（师范）指导教师：学生姓名学号：2014年5月30日目录摘要第3页关键字第3页Weinreb酰胺简介第3页Weinreb酰胺的合成方法：第4页2.1有机锌试剂制备weinreb酰胺的方法第4页2.2以羧酸为原料的合成法第5页2.3以羧酸酯为原料的合成法第6页2.4以酰氯为原料的合成法第6页2.5以酰胺为原料的合成法第7页weinreb酰胺的应用进展第7页3.1用weinreb酰胺合成酮-第7页3・2weinreb酰胺还原反应第7页3.3weinreb酰胺水解反应-第8页总结：第8页参考文献：第8页Weinreb酰胺的制备及应用研究进展摘要：Weinreb酰胺是一类十分重要的酰基化试剂，在许多天然产物的合成中有着的广泛的应用，其合成的方法有很多种，在此介绍羧酸、羧酸酯、酰氯、酰胺为原料和用有机锌试剂制备weinreb酰胺的方法。并进行了Weinreb酰胺在其他化学反应中的应用研究。关键词：Weinreb酰胺;有机锌试剂;应用研究Weinreb酰胺简介N-甲基-N-甲氧基酰胺（Weinreb酰胺）⑴是一类十分重要的酰基化试剂，这类酰胺与其它酰胺不同，它与金属试剂（如Grignard试剂）作用时，生成酮而不是醇．这是由于反应过程中形成了稳定的金属螯合物中间体2，此中间体在反应介质中不会解离产生羰基化合物，所以即使过量的金属试剂存在，也不会进一步反应，只有反应结束后进行酸解时才产生相应的产物酮3[2]反应方程式如下：（图一）。R10HNR1R10HNR1Rt/lgX图一）然而，具有光学活性的Weinreb酰胺与金属有机试剂或金属氢化物作用时，其构型不会发生转变.正由于Weinreb酰胺具有这个性质以至于使它成为研究的热点。例如：（-）Spinosyn[3]，Pectenotoxin-4[4],Lyconadin[5]，Apoptolidin⑹，L-3-（o-Methoxybenzoyl）alanine七⑺等许多天然产物的合成中都利用了Weinreb酰胺的结构单元。Weinreb酰胺的合成方法:Weinreb酰胺在许多天然产物的合成中有着的广泛的应用，那么，如何、有效、快速、选择性的合成Weinreb酰胺也是引起了不少人的关注和兴趣。接下来我主要讲一下以羧酸、羧酸酯、酰氯、酰胺为原料和用有机锌试剂制备weinreb酰胺的方法。2.1有机锌试剂制备weinreb酰胺的方法用带Weinreb酰胺官能团的有机卤化锌试剂合成⑻Weinreb酰胺，首先用活化的锌粉与N-甲基-N-甲氧基-3-碘丙酰4反应制得带Weinreb酰胺官能团的有机碘化锌试剂，再与CuCN，LiC1进行铜锌交换生成了反应活性较高的铜锌试剂⑼,最后与酰氯反应高产率的得到了9种新的Weinreb酰胺类化合物，合成步骤如下:员6ah3co员6ah3coDGCFyridfneCuCN,LiCl带Weinreb酰胺官能团的有机锌试剂与酰氯的反应中，对于芳香族酰氯来说都能得到满意的结果，尤其是带有吸电子基的酰氯，产率较高；例如苯甲酰氯与有机锌试剂5反应的目标产物6a产率为64.3%,而对硝基苯甲酰氯反应的目标产物6g产率达70.5%.脂肪族酰氯与有机锌试剂在上述条件下反应却未得到目标产物，主要是由于脂肪族酰氯易与溶剂THF开环生成酯，以丙酰氯为例，反应方程式如下：该反应的生成物成分较复杂，未得到目标产物8，主要产物是化合物7，产率63％，其他成分的含量较少，未分离得到，有机锌在反应后分解．由于在天然产物的合成中脂肪族酰氯与有机锌反应的产物（如化合物8）有更广泛的用途，所以我们选择了较稳定的二氧六环为溶剂试图减少THF与丙酰氯的开环反应，但二氧六环体系在-30°C时结为固体无法溶解CuCN和LiCl，反应不能进行，未得到目标产物；我们利用苯甲酰氯与有机锌试剂5为标准底物对其他反应条件进行了筛选，用DMF作溶剂时反应较复杂，未得到目标产物；用2—甲基四氢咲喃作溶剂时也未得到目标产物6a.我们发现温度对该反应影响较大，当在0C反应时反应较复杂，未得到目标产物；在-40£以下反应时6a的产率小于20%.同时我们发现当溶剂太多时，产率下降.2.2以羧酸为原料的合成法weinreb酰胺较理想的制备方法是直接从羧酸出发一部合成，但在该方应中的羧基不足以和N-甲氧基胺直接反应，羧基必须先被活化后才可与N-甲氧基胺反应生成weinreb酰胺。DDC［i°］（l,3-二环乙基碳化二亚胺）是一种最常见的羧酸活化剂，在反应过程中首先羧酸与DDC作用生成O-酰基异脲中间体，该反应中间体有较高反应活化性，因此N-甲氧基胺可与该中间体反应产生weinreb酰胺。2008年Joullie】11］等实用N-（3-二甲基丙胺）-N-乙基-二氯酰亚胺作为羰基活化剂，也可以有羧酸制得weinreb酰胺，产率可达到71%。常用的所及火花机还有异丁基酰氯［⑵、二乙基氰基磷酸酯（DEPC）［13］\1.1'-羰基二咪唑（CDI）［⑷、聚灵酸酐（PPA）［15］等。在实际的反应中DDC常常与其他活化剂［如N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP），N-羟基苯丙三唑（HOBT）等］一起使用，这样做的目的是为了加快反应的进行。2.3以羧酸酯为原料的合成法以羧基酯为原料来合成weinreb酰胺很早就被人们广泛的使用在有机合成领域中【⑹。由于羧酸酯十分稳定，所以首先用N-甲基-N-甲氧基胺盐与金属有机试剂（一般为MeAlCl）作用，生成亲和能力较强的含M-N键的中间体，在于羧酸酯3发生亲核加成-消除反应，从而生weinreb酰胺oMeAl或MeAlCl与N-甲基-N-甲氧32基胺盐酸盐作用分别生成N-甲基-N-甲氧基二甲基铝和N-甲基-N-甲氧基二氯化铝，该活泼中间体进一步与羧酸酯反应生成N-甲基-N-甲氧基酰胺。TakeshiShimizur］等适用MeAlCl代替MeAl时，可以加快反应，提高产率。23这可能是由于参与亲和反应的中间体ClAl-NMe（OMe）的体积小于MeAl-NMe（OMe）22而造成的。例如内酯与MeAl-Me（MeO）NHCl是，生成的weinreb酰胺的产率仅为55%,32当采用MeAlCl-Me（MeO）NHCl时，餐率高达94%。222008年，SimonWoodward等级］发现N-甲基-N-甲氧基胺与酯在微波促进下也能很好的反应得到weinreb酰胺。反应方程式如下：2.4以酰氯为原料的合成法酰氯是最活泼的羧酸衍生物，它极易与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成weinreb酰胺。例如0。C时，在碱（如三乙胺，吡啶）存在下，用二氯甲烷或氯仿做溶剂，酰氯和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐生成目标产物［⑼，该方法后处理简单，产率高。虽然酰氯制备weinreb酰胺的反应条件温和、高产率，但很多羧酸不易转化为酰氯，尤其是当羧酸分子含有敏感官能团时更是如此，因此，羧酸酯（包括内酯）是比酰氯等为常用的原料。2.5以酰胺为原料的合成法虽然酰胺是羧酸衍生物中最为稳定的，但在金属有机试剂如MeAl作用下也3与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐反应可产生weinreb酰胺。Evans［20］在天然产物的合成中，利用酰胺制备了weinreb酰胺，例如下反应方程式中中间体27可由此法合成，产率可达100%。PhPhMePh27OHdOHOAIMe3CHPhPhMePh27OHdOHOAIMe3CHzCI2.-1O°CN100%weinreb酰胺的应用进展活泼的有机金属试剂参加的反应往往难以控制，但格式试剂和有机理试剂等与N-甲基-N-甲氧基酰胺反应时，由于可以形成一个稳定的协和中间体，后者在反应体系中比较稳定，不与格式试剂和有机理试剂进一步反应，只有水解后才可以得酮。二异丁基铝氢①IBAL-H），氢化铝锂等还原剂可以将weinreb酰胺还原成醛。因此，通过有机金属试剂与weinreb酰胺的反应是合成醛、酮的可靠方法［21］。weinreb酰胺是许多羰基化合物合成子的等效合成试剂，例如尿素型的双weinreb酰胺相当于一个碳正离子，而邻位的双weinreb酰胺则可以提供相邻的两个碳正离子等，因此weinreb酰胺类的众多衍生物宓］可作为潜在的官能团，可根据需要转化为所需要的官能团，所以weinreb酰胺被广泛应用在复杂分子和天然产物的合成当中。3.1用weinreb酰胺合成酮weinreb酰胺在研究中首次发现了weinreb酰胺并高效的合成了酮，之后，weinreb酰胺就被广泛用来与许多活泼的金属试剂反应合成酮，它转换各种烷基酮［23］、a,P-不饱和酮［24］环丙烷基酮［25］、炔基酮［26］、芳香酮［27］、和各种不同性质的酮血］等。近年来，在天然产物及复杂分子的合成中weinreb酰胺被转化成酮的反应应用十分广泛，报道较多。3.2weinreb酰胺还原反应通过查文献可以知道已有大量的文献报道［29］可以用一定量还原剂直接从羧酸酰胺制备醛，但都存在同样的一根问题：还原反应可能由于反应力成不同而生成了胺，醛或醇。因此如何有选择性的将酰胺还原到醛受到化学家门的关注。N-甲基-N-甲氧基胺由于其独特的结构被作为醛基的等效实际使用。由于weinreb酰胺在在还原过程中形成独特的五元环结构，使得他的狗行保持不变，因而被应用于许多天然产物的合成中，如（+）-Discodermolided】30]的合成中A、B、C三个片段，其反应的前体都是通过weinreb酰胺54合成的（图一）。3.3weinreb酰胺水解反应weinreb酰胺在一定条件下也可以发生水解生成相应的羧酸。Rodriqueson利用此条件合成了一系列的环丙基甲酸。该方法中由于使用了强碱因而它的应用范围受到影响。总结：本文主要介绍了几种常见的合成weinreb酰胺的方法，并对它们分别合成weinreb酰胺的原理和效率做出了分析，提出了一些快速、简便、高效的制取weinreb酰胺的方法。除了上述讲到的几种方法，还有很多从事化学工作者报道的其他合成方法（例如：还可以芳基溴、醛制备weinreb酰胺）。并介绍了weinreb酰胺的一些weinreb酰胺在其他化学发应中的应用。参考文献:Nahm，S．,Weinreb;S．M．TetrahedronLett．1981，22，3815．杨磊.双有机卤化锌试剂的制备及其反应研究（硕士学位论文）[D].西北师范大学,2007：5-4.Winbush,S.M.;Mergott,D.J.;Roush,W.R.J.Org.Chen.2008,73,1818.Kolakowski，R．V．Williams，L．J．TetrahedronLett．2007，8，4761.Beshore,;C.D.;Smith,A.B.J.Am.Chen.Soc.2008,130,1818.Handa,M;Scheidt,K.A.;Bossart,M.;Zhang,N.;Roush,W.R.J.Org.Chen.2008,73,1031Ma，X．-D．；Yao，Z．-J．ActaChim.Sinica.2006，64，2197.(b)Hu,Y.—L_；Yang,L.；Wu,J.一L.；Wang,J.-L.CN1010290522007[Chem.Abstr.2007,147，406952]曹瑞雲.芳香族异硫氰酸酯与有机卤化锌试剂的反应研究[C].2011.Kim,S.W;Bauer,S.M.;Armstrong,R.W.TetrahedronLett.1998,39,317.Li,p.X.;Evans,C.D.;Wu,Y.Z等.J.Am.Chen.Soc2008,130,2351.Goel,O.P.;Krolls,U.;Sterr,M;Kesten,S.Org.Synth.1989,67,69.Yokokawa,F.;Sameshima,H.;Shioiri,TSynlett.2001,968.Jones,T.K.;Mills,S.G.等。Shinkai,LJ.Am.Chen.Soc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