生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验

生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验李瑾 1,2*，夏冰 1,2,邓长生 2病 (l,ID)大 进： -氨酸 (-ASA)等传统制剂的使用更为规范，越来 越多的新型生物制剂显现疗效，粪菌移植、干细胞移植等研究也得到了更多的关 注［1-］。同时提出一些新的治疗策略，如个体化治疗、达标治疗 (target-to-tre)、 限时序贯治疗等 ［4］，这些逐渐在临床上得以应用及推广。其中生物制剂的进展最为显著，肿瘤坏死因子 (主要是英夫利西，IF)的应用越来越广，经验越来越多，还有其他TNF单如达木抗 (adalimumab)、 戈利木单抗 (golimuma)的临床研究和应用也获得了可喜的结果。另外，还有 其他新的生物制剂也取得一些重大进展。 2012年，中华医学会消化病学分会炎 症性肠病学组发布了《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2012年广州 )，进一步范了我国 IBD诊疗 【

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。本文主阐述生物剂用于治疗 BD展 经。展(一)抗体2013最令人目的研成果一是抗胞黏附子抗体疗溃疡结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病 (crohn'sdisease,CD方面取得重大进展 ［6-］。人源化抗整合素 IgG4单抗 (被证实对 CD，缓 解持缓第 1批于 BD治疗的抗白细胞单抗，但其应用受到药 物神经毒性的限制，需特别注意在用药前筛查JC病毒，用药期间要严密监测警惕进展性多灶性淋巴细胞脑病 (progressivemultifocalleukoePM)的发生⑺。是针对细胞黏附分子整合素相类似，特异性结合分布于肠道的

4B的异二聚单抗，作用 机制与4异二体，制白 细胞附从而发挥疗作，因特异作用肠，因减少神经统的副1武汉大学中南医院消化内科 2湖北省肠病临床医学研究中心暨肠病湖北省重点实验室，武汉市东湖路169号， 430071*通讯作者：李瑾，主任医师，博士生导师作用。川期临床试验证实， vedolizumab治疗 IBD是 U）效于 安慰剂重安差异 ⑹。Erlmab是针对 B7的源单抗 ，期床表明 etolzmab中 重度UC具有良好疗效，且患者耐受性良好 ［9］目前还有其他一些针对细胞黏附分子的抗体正在研究中，如 AMG181（抗 4B度 UC的CT正行；J30C（抗是 一口服性 CD有。 上展给ID疗曙光 ⑹。（） 白受体除外白胞介（ interleukin，IL）在 IBD发病亦有重地 位，因此者们以细胞素靶点发的治药。针对 IL-2受体的药 物如Basiliximab（巴利昔单抗）已用于IBD的临床治疗。研究表明，UC患者在接受 IL-2受体抗体治疗后，其临床症状、内镜下表现均明显改善 【

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。但近期一 项研究发现Basiliximab并不能改善激素抵抗的中重度 UC的效 【11。Utknmb抗 IL-12/23亚单位 40的单克隆 IgG1抗体，研究发现 Ustekinumab能够诱导维持难性 CD床对 单的 CD效 【

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。（） TNF-单抗TNF-单抗是目前应用最多、最广的治疗 BD的生物制剂，其中 IFX是在 我国最早推广应用的 TNF-单抗。大研究及床使用证实 IFX能有效改善 IBD患者的临床症状，促进膜修复和道闭合， 改善患者活质量，于重度 IBD患者（尤是 CD合并痿管者）的疗效明显 【13-1。荟萃分表明，近期应用抗 TNF制剂可能增加患者术后并发症（主要是感染），因此建议接受手术治疗的患者尽量延长手术与抗 TNF制使用时间隔 【17。阿达单抗目前除 IFX以外询证医学证据较多的 TNF-单抗，已被证实 对于中重度活动性 CD及UC均有效，并且对于 FX抵抗或失应答的患者有效， 可作为 IFX治疗无效或失应答的 IBD患者的替代治疗，而且其抗药物抗体的产 生少于 IF。研究还表明与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比， 术后使用阿达木单抗可显著减少回结肠切除术后 CD的下发 【18。随着IFX临床应用经验的不断积累，人源化乙二醇化人 抗体 Fab片段产品（完全人源化 TNF-单抗（戈利木单抗）被批准用于诱导和维持中重度

TNF-IgG单抗（阿达木单抗） 和聚certolizumabpego）等新一代药物的出现以及UC，抗TNF-a制剂的疗已越来被认同 [18-20]上述 TNF-a尤其 IFX均可能产生抗 TNF-a单抗的体，且致疗效下 降或失应答。此有研者致力发 TNF-kinoid，它是重组人 TNF蓝白 载合成的物断 B胞对 TNF-a的免疫耐，从而刺机体自 身产生 TNF-a单抗，因此可减少抗抗体的产生。 I-II期床研结果明TNF-kinoid对中重度 CD患效步其性 【】o（他临明组 IL-10对轻中度 CD定效 ⑹有临 床究探了 I-6受体抗体、 IL-12p40抗体、 JAK抑制剂（ ）等用于 治疗 IBD的可能性 【

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，其结有待进步验证。二、本位应用验及体会本单位自 07年11月开始应用 IF，迄今共应用于 7例ID中 1例C，6例UCo多在 3次以上，平均为 6次，大约 1/4的患者在 10次以上。应用体会：1.IFX对于 CD的疗效优于 Uo共 6例UC者用 IFX，5例为激 素依赖或抵抗的重度 UC患， 1例） ， 中 2例， 外 4例， 终 2例行 。1例CD患者中， IFX诱导缓解率 0左右，维持缓解率 0%左右，部分患者可达到黏膜愈合及长期缓解。2.小肠型及单纯结肠型 CD优肠型 Co3.合管和的 CD患者，相例 的患者且复。4.合或果， 在狭则， 可以 有效预。5.未显的用， 大达愈合疗少改活位有 5位， ， 以 性用 F，1年后 复查均达到黏膜愈合，均能正常学习、生活及工作。6.术后早期应用（ 4周得 好。7.对于以消化道出血为主要表现的 CD患者。 有 3例型 CD患 者以或要予以 IFX联合嘌或利度 胺效均欠，次作静或服糖质素能制。8.对于合肠表的 CD患， IFX可以效解外现。9.部分患在用 IFX一时后出失，过加量缩间 隔部分者恢应； 部应良的者后现发， 再应 用 IFX仍可得效。.X目 未。.X。 的巨 、V感 有 2例， 2例， 1例， 比染 、 。 常心 3例仅 1例、） 。望IFX在国用超过 6年，临床应用经验逐渐积累， 证明 IFX对于国 IBD患者尤是 CD患一疗时接。 但前还模床样究认 IFX对于我国 CD患者的全适国 CD患剂监测 手外， IFX在我还获治疗 UC的证中究 来证 IFX对于 UC患的疗性。 同立登， 对 于用 X的 D患者统一进行登记注册并随访，以获得有关 IFX长期应用疗、全的料。参文：1.MonteleoneG,CarusoR,PalloneF.Targtsfornewimmunomodulationstateiesininoweldisase.AutommunRev.2014;3(1:114.2.WolkO,EpsteinS,lofe-ahanV,Ben-ShabtS,DahanA.Newtargetngstraegisindrugofinboweldisease:mechanisticapproachesandopportunities.OpinDrugDeliv.2013;10(9):1275-86.3.PerrierC,RutgeertsP.NewdrugtherapiesontheforIBD.DigDis.2012;30Suppl1:100-5.4.VermeireS,FerranteM,RutgeertsP.Recentadvances:PersonaliseduseofcurrentCrohn'sdiseasetherapeuticoptions.Gut.2013;62(10):1511-5.5.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年.广州 )。中华内科杂志， 2012;51(10)： 131.erii,iio.cn:aolatcrn ol disease--an update.RevClinImmunol.2013;9⑷:301-6.7.DanilaGandC.Biologics.2008;2(2):275—848.ParikhA,I,LeachT,etal.Long-termclinicalwithinpatientswithinboweldisease.InflammBowelDis.2013;19(8):1691-9.9.PaulJRutgeerts,RichardNFedorak,DaanWHommes,etal.ArandomisedphaseIof(rhuMAbB7)inmoderatetosevereulcerativecolitisGutdoi:10.1136/gutjnl-2011-30176910.CreedTJ,ProbertCS,NormanMN,etal.forthetreatmentofsteroid-resistantulcerativecolitis:furtherinmoderateandseveredisease.AlimentPharmacolTher.200615;23(10):1435-42.11.SandsBE,SandbornWJ,CreedTJ,etal.doesnotincreaseofcorticosteroidsinpatientswithulcerativecolitis.Gastroe2012143(2):356-64.12.WilliamJ.S,ChristopherG,LongLG,etal.UstekinumabInductionandMaintenanceinCrohn'sDisease.NEnglJMed2012;367:1519-28.13.Ben-HorinS,U,ChowersY.anti-TNFtreatmentsininboweldisease.AutoimmunRev.2014;13(1):24-30.14.GuoY,LuN,BaiA.Clinicaluseandmechanismsoftreatmentonboweldisease:arecentupdate.BiomedResInt.2013;2013:581631.15.ZallotC,L.Deepremissioninboweldisease:lookingCurrGastroenterolRep.2013Mar;15(3):315.16.TrikudanathanG,VenkateshPG,NavaneethanU.Diagnosisandtherapeuticmanagementofmanifestationsofboweldisease.Drugs.2012;72(18):2333-49.17.Ehteshami-AfsharS,NikfarS,A,etal.Areviewandmeta-oftheeffectso