药品生产的风险管理 无菌制剂培训课件

药品质量风险管理内容介绍

2023年6月25日11/133本次内容第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及详细利用；第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读22/133第一部分基本概念及背景介绍33/133药品生命周期中风险管理44/133产品（药品）质量图中能够看出：产品（药品）质量维护贯通整个生命周期与药品质量有关属性始终与临床试验所用样品相一致（药品质量关键属性与临床研究中使用药品是一致）55/133药品GMP理念发展进程质量控制质量确保设计质量

通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出药品质量与临床试验样品保持一致。被动性控制建立质量确保体系积极设计全面质量管理66/133什么是风险原定义：某一事件发生概率和其后果组合。ISO31000采取了我国专家提出定义：不确定性对目标影响。ICHQ9风险是损害发生也许性和严重性组合。也许性：危害也许性/频率。严重性：危害后果严重程度。77/13388/13399/133严重性也许性高中低风险可预测性PSD风险三要素之间关系（R=PxSxD）1010/133什么是风险管理风险管理：通过对风险识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成损失降到最低程度管理办法。《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理：通过有效组合多种有关技术(系统、有计划操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失后果，以期以最小成本取得最大安全保障。1111/133为何要风险管理风险管理目标是使风险最小化……最佳风险管理是消除风险于未形成之前预先评定风险性质、危害程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理机制制度对已经发生风险事件进行评定，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性管控措施，避免蔓延和反复发生不停地检讨已有机制与制度，分析其存在漏洞，及时给予弥补。1212/133什么是质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品质量风险进行评定、控制、沟通和审核系统过程。药品GMP（2023年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回忆方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。质量风险管理过程所采取办法、措施、形式及形成文献应与存在风险级别相适应。1313/1332023年版GMP中有关“风险”“评定”等词语使用频次非常高；例如：1414/133质量风险管理产生历史背景及历程背景社会对药品安全有效质量要求不停提升药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药品风险增加药监部门拥有资源有限政府和工业界：协调社会盼望和有限资源矛盾，需要有创新管理理念工业界与监管部门需要系统、基于科学决策方式1515/133历程2023年美国FDA首倡在质量体系中利用风险管理办法2023年11月，ICHQ9质量风险管理最后稿完成并推荐给各方2023年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2023年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2023年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2023年、2008美国、欧盟分别同意为工业指南和GMP附件2023年8月,世界卫生组织公布了其“质量风险管理指南(草案)”1616/133ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业协调沟通机制六个主要组员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布文献，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯正技术要求扩展到管理理念论述，标志着监管指导思想发生了重大变化。1717/133第二部分风险管理流程及风险管理工具应用1818/133质量风险管理流程启动质量风险管理程序风险回忆

风险评定风险评价

不可接收风险控制风险分析风险减少风险确认事件回忆风险接收

风险管理成果

风险评定工具

风险沟通引自ICHQ91919/133风险评定：是指在一种风险管理过程中，对支持风险决策资料进行组织系统过程。包括危害确实认，以及当暴露那些危害时有关风险进行分析与评价。风险评定（关注三个问题：什么也许造成错误发生，产生错误也许性是多少，错误产生后果是什么？）是非常主要一种部分。2020/133风险确认：指发觉潜在质量危害，它关注“什么也许会出现问题”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差项目（如回忆，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量关键原因）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品控制指标进行风险识别，对影响控制指标原因进行倒推，找出影响这些指标原因就是识别出风险。（如输液产品关键控制指标）2121/133风险分析：是对已识别危害估计，可用定性或定量办法描述质量危害发生也许性和严重性。它关注”产生错误也许性是多少？错误产生后果是什么”.风险分析可采取定性或定量方式进行，一般根据该风险严重性、发生概率和可检测性进行汇总分析。2222/133风险评价：是根据给定风险标准对所识别、分析风险进行比较、鉴别过程。因风险评价是主观，因此风险等级得出也是主观。2323/133风险控制：将风险减少到可接收水平多种决定和措施。它重点关注：质量风险是否在可接收水平上？可采取什么措施来减少或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会造成新质量风险？2424/133风险减少：指质量风险超出可接收水平时用于减少和避免质量风险过程，包括为减少风险严重性或其发生概率所采取措施；一般讲风险危害性很难减少，主要从减少风险发生也许性和提升风险可检测性上来减少风险风险接收：接收风险决定，剩下风险达成可接收水平。2525/1331、通过减少风险发生概率来减少风险级别灭菌工艺选择，在采取无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌确保水平非常低（10-3），那么产品被污染风险会很高，并且通过最后处理是无法证明完全清除，假如采取最后灭菌方式,则最少能够确保无菌确保水平在百万分之一以上,产品染菌也许会大大减少;因此产品开发期间，应首选最后灭菌。通过减少染菌概率来达成减少风险目标。2626/1332、通过提升可检测性来减少风险级别2727/1332828/1332929/1333030/1333131/133风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件有关各方进行全面、连续风险信息交流，是风险管理主要组成部分。确保风险管理有效和全面性3232/133风险回忆：对质量风险管理过程进行监测，并定期对其进行回忆评审过程3333/133风险管理实行风险管理职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中，质量职责，生产职责，设备职责，供应职责等等；风险管理开展时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数确实定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包括OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购买或更换或改造设备时产品质量回忆趋势分析连续稳定性考查。风险管理规程3434/133质量风险管理工具介绍及详细利用1、基本风险管理简易办法（流程图、检查列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）2、预先危害分析(PHA)3、失效模式影响分析(FMEA)4、危害分析及关键控制点(HACCP)5、故障树（判断图）分析(FTA)

6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)8、风险分级和过滤9、其他支持性统计工具3535/133风险管理工具只是引导大家能够采取分析办法，在实际过程中也许会蕴含一种或几个风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外风险管理程序（经验或内部程序）。风险管理某些定性或定量风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观，因此风险等级得出也是主观。非正式风险管理程序:使用经验工具或公司内部SOP，也是非常有效风险管理伎俩。非正式工具或内部SOP包括：质量审计投诉处理产品质量回忆（趋势分析）偏差处理等。3636/133一、基本风险管理简易办法3737/1331、流程图你不能指望一种不熟悉系统过程人提出正确改善意见，流程图能够展示系统所有过程衔接关系，和鱼骨图一起用能够对事故原因有更有效分析。流程图目标就是明确流程。直观、简单易懂；3838/133某公司内部质量审计（自检）流程图3939/133生产工艺流程图4040/1332、基准比较能够适合于监管者对公司横向比较或公司内部不一样车间之间比较，找出控制“基准”，通过这样目标设定，能够明确行业平均标准，或公司各车间实际运行情况。（平均水平、中间线）本公司不一样车间或不一样生产公司间安瓿灯检一次合格率比较。4141/133我们通过简单计算就能够懂得除了A厂以外，其他发酵厂这两个产品平均染菌率为8%，不过A厂这两个产品平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制能力低于发酵行业绝大多数公司平均控制能力，其质量控制能力是非常低下。我们能够设定我们质量改善目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制“基准”。那么A厂需要查找原因来处理这样问题。以达成目前平均水平。对8家公司2023年-2023年两种产品染菌率水平进行比较4242/1333、查对清单。查对清单是简便易行又非常有效工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带物品清单，这是安全工作需要。（避免遗漏）但在使用该工具时不能以为这些清单是全面，他们更适适用做识别有关危险起点。4343/1334444/1334545/1334、过程图通过过程图会清楚理解一种产品加工工序情况4646/1335、因果图，亦称鱼骨图、石川图。一般它是用来从不良成果反推其也许产生原因。应用：提供一种清楚、简单并图示化所包括步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂工艺过程与有关风险使用某些其他工具之前经常会用到该工具4747/133A厂展开GMP培训数年了，不过始终以来效果就不好，公司挥霍了大量金钱和人力物力，不过没有任何收效。为了分析和处理某公司不能有效培训员工问题，质量部门召集有关部门管理经理召开了为期一天因果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们以为造成这个现象原因分别单独罗列在小纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了下列表格理由。用因果分析图整顿汇总如下列图，我们能够发觉“考评原因”是这个工厂培训效果不佳主要原因。必须结合合适有针对性地整改来改善这个问题。4848/133大家能够就某个缺陷问题展开讨论，从不一样角度找出原因来加以分析；4949/1336、控制图(ControlCharts)，这是最早应用工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们工作过程，在这个图中你能够找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计某些标准或成果。产品质量回忆中应用较多5050/1335151/1337、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表达数据，使不一样组数据容易互相比较。这个事实上是非常简单工具。5252/133某公司对3年来内部审计中出现缺陷数量进行了按照部门分类整

5353/133二、预先危害分析（PHA）5454/133PHA（ProcessHazardsAnalysis）是通过系统、有条理办法来识别、评定和控制危害发生，以预防危害事故发生。用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来也许发生危害或失败。是在项目发展早期，尤其是在概念或设计开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽也许评价出潜在危险性。对现有及已建成装置进行粗略危害和潜在事故分析是其他危害分析基础（例如：FMEA，HAZOP，HACCP等）5555/133步骤：1、搜集装置或系统有关资料，以及其他可靠资料（如任何相同或相同装置，或者虽然工业过程不一样但使用相同设备和物料）；2、识别也许造成不希望后果主要危害和事故情况；3、分析这些危害也许原因。一般并不需找出所有原因以判断事故也许性；4、然后分析每种事故所造成后果，这些后果表达也许事故最坏成果；5、进行风险评定；6、提议消除或减少风险控制措施。5656/133在中药饮片切片过程中风险评定应用QYJ-200B

5757/1335858/133三、失效模式影响分析（FMEA）

5959/133失效模式影响分析（FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因分析办法。详细来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发觉产品弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行生产工艺和设施设备评定。6060/133FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成一套分析模式，FMEA是一种实用处理问题办法，他能够使公司提前发觉项目中风险，从而帮助公司采取措施减少风险，提升生产力和减少损耗。通过FMEA也可使公司各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改善。FMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采取这种模式进行设计和生产过程管理和监控。美国PDA：四种无菌药品风险评定事例，主要采取了FMEA风险管理工具。6161/133FMEA是一种经验性定量分析工具，广泛应用于风险评定和质量连续改善过程。FMEA能够被用于风险级别甄选以及对风险控制活动效果监控。如能够在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一种制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺影响。FMEA决定原因：团体合作、知识构造。6262/133FMEA流程图6363/1336464/1336565/1336666/1336767/133定性风险评定矩阵图6868/1336969/133美国PDA颁布质量风险管理指导标准附录列举四个无菌药品风险管理例子：冻干瓶制剂轧盖风险评定无菌灌装风险评定内毒素程度超标风险评定灭菌釜失效风险评定7070/133冻干制剂轧盖风险评定

目标：由于新规范要求冻干制剂轧盖在B+A或C+A条件下进行轧盖。现对该工序也许存在风险进行评定：1、冻干机泄漏率通过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最后压塞时还能保持轻微真空；2、手工把压塞后西林瓶托盘卸下并在非A级环境下转移到扎盖区；在轧盖进口没有探测胶塞位置装置；3、轧盖机也许存在损坏瓶子问题，假如胶塞上涂抹硅油过多则在轧盖过程中会出现胶塞挤出和重新压合情况。4、轧盖或未轧盖压过塞瓶子，能够证明容器密封完整性是非常主要。5、对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中西林瓶和胶塞尺寸标准范围是通过验证并在物料接收时进行过确认。6、培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间连续过程，培养基灌装验证已证明过程可控。7、西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查。以上是现有公司过程控制基本情况。现对该工序进行风险评定7171/1337272/1337373/1337474/1337575/1337676/133无菌灌装风险评定目标：新规范已于2023年3月1日正式实行，为有效确保无菌制品质量，减少无菌保障风险，现对无菌生产过程也许存在风险进行评定：1、该车间主要进行冻干制品生产，现有1条生产线，车间布局采取C+A及B+A两个区域设置，人流均单独进入，其中B+A级区所使用容器具均通过干热及湿热灭菌处理，胶塞通过清洗、硅化、灭菌后进入该区域。药液在C级区由管道经一级除菌过滤进入B+A级区，再经除菌过滤进入灌装机。2、灌装机未采取隔离技术，在取样和中间控制步骤仍采取打开有机玻璃门进行操作。人员转运灌装好西林瓶进入冻干机采取人工转运。西林瓶经清洗和干烤后进入B+A级区，暴露步骤有A级层流保护。胶塞上塞过程采取人工加入胶塞料斗中，且分次加入。3、该生产线已通过了培养基模拟灌装验证，成果符合要求。现对该无菌灌装工序进行风险评定：7777/133本案例中由于假如一旦无菌确保被破坏就有也许造成药液被染菌，其成果有也许对病人造成直接严重伤害，因此严重性取分值为最高10分。

7878/1337979/1338080/133四、危害分析及关键控制点(HACCP)8181/133HACCP是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首写字母缩写。危害分析及关键控制点。它是一种食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产各个步骤，找出详细安全卫生危害，并通过采取有效预防控制措施，对各个关键步骤实行严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量有效控制。HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。8282/133美国1974年颁布21CFRPart—113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品生产中。欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制定了有关HACCP法规或指令。我国在2023年初次在出口食品公司中提出HACCP体系审查。8383/133通过不停发展，HACCP概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环境保护，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。HACCP是一种系统、前瞻性及预防性技术，通过测量并监控那些应处于要求限值内详细参数来确保产品质量、可靠性以及过程安全性。8484/133HACCP利用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7个步骤：1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2、确定关键控制点，关注影响产品质量主要危害；3、建立关键控制限值；能够建立比要求限值更严格操作限值。（警戒限、纠偏限）4、建立监督关键控制点体系；5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取纠正措施；6、建立能够证明HACCP体系正在有效运行体系；7、建立档案保存系统。

8585/133列出所有潜在危害进行危害分析确定控制措施组成HACCP小组产品信息描述绘制流程图确定关键控制点CCPs为各CCP确定关键控制限建立监控各CCP系统也许出现偏离制定纠偏措施建立验证和监控体系保存统计和文献根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评定范围、目标、进度、步骤及需要处理危害进行确定。产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。制作流程图，标明操作步骤，对应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改善应做好统计。根据流程图讨论每一步骤也许出现潜在危害，可通过提问方式如，投料多少会如何？温度高低会如何？设备故障会如何？等。范围应广泛全面。

对危害发生原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他原因等。评价这些危害也许性和严重程度，对关键影响原因列入关键控制点。对上一步骤评价得出关键控制点进行确认，能够使用关键控制点判定树进行系统确实认。建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值确定应具有科学性。每个监控系统设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),假如需要能够建立比限值愈加严格程度（警戒限，纠偏限）减少危害对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程统计等，纠偏统计包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理成果，人员日期等。根据确定关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有监控体系下能确保关键控制点被连续监控。确保风险被连续监控并连续改善。文献和统计归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文献制定和问题处理根据。8686/133某公司对针剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评定示例

8787/1338888/1338989/133在实际利用HACCP时能够先从小范围入手，如工艺问题，通过对HACCP实际利用来掌握实行办法，再循序渐进扩大范围；潜在应用领域对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险识别及管理工艺被充足理解前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）确实定9090/133五、故障树分析（FTA）9191/133故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来，1974年美国原子能委员会利用FTA对核电站事故进行了风险评定。FTA是找出产品和工艺功能性失效一种办法。这个工具每次只能评价一种系统失效，其成果以失效模式树形式体现出来。目标是识别特定事件起因（源头事件）。通过图表进行定性及定量分析展示成果。9292/133概率运算逻辑运算符树形失效模式9393/1339494/1339595/133潜在应用领域建立达成故障主线原因途径调查投诉或偏差产生主线原因，确保问题会系统处理，并且不会造成其他问题发生评价某一特定问题产生多种原因。9696/133六、危险与可操作性分析（HAZOP）9797/133HAZOP分析办法是用来识别和估计过程安全面危险以及操作性问题，虽然这些操作性问题也许没有什么危险性，但通过可操作性分析以确保装置达成设计能力。该分析办法最初是为缺乏预报危险和操作性问题经验分析组设计，但发觉该办法同样适用于已投入运行工艺过程。HAZOP分析是各专业人员组成分析组对工艺过程危险和操作性问题进行分析。9898/133HAZOP分析目标是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程偏差是否造成不希望后果。该办法可用于连续或间歇过程，还能够对确定操作规程进行分析。HAZOP基本过程以关键词为引导，找出工作系统中工艺过程或状态变化（即偏差），然后继续分析造成偏差原因、后果以及能够采取对策。HAZOP分析需要精确、最新管道仪表图、生产流程图、设计意图及参数、过程描述等。关键词包括：9999/133100100/133总结风险管理工具基础：预先危害分析；风险管理过程：明确对象、成立小组、明确流程、危害分析、危害评定、危害减少、危害接收；风险管理是个很有效工具，但风险评定不能替代公司符合法规要求前提条件。无菌风险评定报通告例101101/133第三部分偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读102102/133偏差：对同意指令或要求标准任何偏离。(ICHQ7)偏差处理：对生产或检查过程中出现或也许存在影响产品质量偏差处理程序。偏差处理目标是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后再作出产品处理决定。同步应提出纠正及预防措施，以防下次出现同样错误。偏差处理103103/133根据偏差管理范围对偏差进行分类：试验室和非试验室偏差；试验室偏差：OOS调查；非试验室偏差：偏差处理程序；根据偏差对药品质量影响程度大小分类：次要偏差、主要偏差、严重偏差。偏差分类各公司方式不一样。主要偏差管理是建立在有效、足以控制生产过程和药品质量程序（指导文献）或标准基础之上。104104/133公司偏差管理过程中某些问题：偏差管理范围非常狭小，没有扩展到GMP要求所有范围。很多偏差仅停留在生产工序，其他辅助工序偏差处理缺失，例如公用系统、物料管理等步骤偏差未被引发足够重视。其实在生产所有步骤均存在出现偏差也许，包括验证阶段。那么在实际公司执行过程中主线不体现偏差，因此很多偏差都是被人为随意处理，而没有深入调查和评定影响程度。有些公司在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”“不合格”等概念，不纳入偏差程序进行管理。105105/133偏差处理程序106106/133107107/133108108/133109109/133110110/133111111/133112112/133113113/133114114/133115115/133变更控制药品GMP2023年版第十章第四节变更控制变更定义：变更是指即将准备上市或已获准上市药品在生产、质量控制、使用条件等很多方面提出包括起源、办法、控制条件等方面变化。这些变化也许影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与本来不一样要求和做法。是为了改善目标而提出对药品生产和管理全过程某项内容变化。116116/133变更目标确保产品生产各个步骤有关变更被及时有效运行、同意、回忆和统计，以确保：质量安全有效，并且符合注册标准应满足所有法律、法规产品适用于预定用途产品或设施生命周期里所有变更应能有效追溯变更包括质量、经营、安全环境与健康也许引发风险进行了评定和管理117117/133变更控制包括方面最主要质量管理体系要素之一，贯通药品生产整个生命周期，与公司内各管理系统紧密联系。第二百四十一条应当建立操作规程，要求原辅料、包装材料、质量标准、检查办法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更申请、评定、审核、同意和实行。质量管理部门应当指定专员负责变更控制。

118118/133变更分类根据变更性质、范围和对产品质量潜在影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，能够有不一样分类办法：对产品质量影响程度：重大、主要、一般；是否影响注册注册进行分类：包括注册变更、不包括注册变更；针对变更时限分类：永久性变更、临时性变更等等。119119/133变更程序120120/133变更案例某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变变更理由：可减少或消除瓶破损率，减少因瓶破损造成设备内部清洁困难，延长设备使用寿命QA主管风险评定缺陷模式为灭菌不彻底原由于热分布及热穿透不均匀提议措施：通过验证确保产品F0符合标准。121121/133质量总监意见：能够开展变更前期风险评定及验证工作，为非注册变更验证经理设计了完整热穿透及热分布验证方案，包括不一样装载条件和不一样装量规格实行了验证，结论热分布符合要求要求，冷点与热点温差未超出设备要求范围，且符合本品种温度要求。热穿透250ml规格能符合要求，但500ml规格个别探头热穿透超出范围。QA主管：确认验证成果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：同意250ml规格实行不旋转灭菌，否决500ml规格申请。122122/133纠正与预防药品GMP2023年修订第十章第六节纠正措施和预防措施纠正措施：为了消除造成已发觉不符合或其他不良情况原因所采取行动。预防措施：为了消除也许造成潜在不符合或其他不良情况诱因所采取行动。纠正将对问题本身进行控制；预防措施将避免偏差反复发生；123123/133CAPA目标一种系统、标准、有效CAPA能够确保：偏差，或其他不盼望情况不再出现，或被永久纠正；避免已识别潜在风险再次发生；减小由于已知问题和严重事件引发召回事件；满足法规要求；减少审计过程中缺陷项；提升产品合格率；使生产过程连续、稳定、可控，提升客户满意度；对于不也许消除主线