天然药物的肾毒性及诊治专家讲座

序言依据1952年~国内期刊对1000余篇报道共约3079例中药不良反应，引发药品反应（ADR）中药有：单味药115种，单味中药制剂（主要是注射剂）41种、中药复方（含中西药品复方）142种。不良反应临床类型包含：变态反应、神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、内分泌系统、成瘾性等。3079例中，因为药品中毒（含药品剂量过大、长久用药及严重过敏反应）致死390例，占12.67%。其中引发肾损害228例，占7.4%；228例中死亡103例，占中药ADR例数3.34%。天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第1页2、引发肾病损害天然药品种类2．1单味中药（1）植物药：雷公藤、昆明山海棠、马兜铃、木通防已、厚朴、苦丁茶、马桑果、益母草、鬼臼、冬虫夏草、棉酚、苍耳子、苦楝皮、天花粉、牵牛子、金樱根、土贝母、土荆芥、巴豆、芦荟、使君子、铁脚威灵仙、大枫子、野芋头、喜树、蓖麻子、黎辣根、蔓乌头、柴胡、山豆根、蜡梅根、泽泻、侧柏叶、望江南子、及己、常山、偏方泡制黑豆、川芎蛋偏方、鸦胆子、马桑根、细辛、芜花、罂粟壳、三七、土三七等44种。（2）动物药：鱼胆、全蝎、蜈蚣粉、斑蝥、红娘子、蟾蜍、麝香、海马等8种。（3）矿物药：朱砂（硫化汞）、雄黄（硫化砷）、砒石（氧化砷及硫化砷）、水银（汞）、密陀僧（铅粉）、硼砂（四硼酸钠）等6种。文件介绍三类天然药品如内服过量或长久服用可引发肾损害。其汉字献报道引发急性肾衰竭单味天然药品有：马兜铃及马兜铃科植物木通（主要是关木通）、防已（粉防已、木防已及马兜铃科植物广防已、异叶马兜铃根）、雷公藤、土三七、草乌、山豆根、苍耳子、云南白药中毒、硼砂、雄黄、胆矾、生鱼胆、红娘子、斑蝥、猪苦胆。天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第2页2．2中药传统方剂中药传统方剂用于内服或复方外用，它不良反应包含副作用、过敏反应、中毒反应，引发肾脏损害与复方药品毒性反应相关。其中包含：甘草干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、芍药甘草汤、沉香化滞丸等可引发水肿、小便不利；牛黄清心丸、牛黄解毒丸、天王补心丹、柏子养心丸、朱砂安神丸、再造丸、人参再造丸、大活络丹、局方至宝丹、紫雪丹、苏合香丸、冠心苏合丸、十香返生丹、磁朱丸、妙灵丹、小儿保元丹、回生救急散、小儿百寿丹、至宝锭、牛黄镇惊丸、琥珀抱龙丸、牛黄清扫散、六神丸等等，可引发腰背酸痛、尿频、尿急、尿痛、血尿症状，此为朱砂蓄积，造成汞中毒结果；云南白药中毒，可引发腰背痛、面色苍白、浮肿、少尿、无尿、血尿、蛋白尿、颗粒管型，血尿素氮及肌酐增高，甚至发生急性肾衰竭而死亡。龙胆泻肝丸（内含关木通）频繁或多年间断小量服用后，出现肾功效受损发生急性或慢性马兜铃酸肾病，在六个月或多年后逐步从氮质血症进入终末期肾衰竭。内服含关木通妇科分清丸后发生Ⅰ型肾小管酸中毒及Fonconi综合征。四虫散加味引发水肿及肾损害。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第3页2．3中药复方外用不良反应主要见于含砷化物外用中成药后，经皮肤或粘膜吸收而引发砷中毒性肾损害，如三品一条枪及枯痔散等。2．4中西药制剂中西药制剂是利用当代制剂方法将中药和西药配制一起方剂，其剂型有片剂、丸剂、胶囊剂、膏剂、冲剂、酊剂、栓剂、糖浆剂、注射剂等、如含有扑热息痛制剂速效伤风胶囊、感冒清片、感冒清胶囊、复方感冒灵片、速效感冒片可造成全身过敏反应及肾损害。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第4页3、中草药肾损害诊疗

3．1用药史尤其是有大剂量用药史，必要时查对原有用药处方或中成药说明书，可能发觉其中含有肾毒性药品。中草药引发肾损害临床表现可多样化，但主要表现为急性肾小管损伤/坏死（ATD/ATN）或慢性间质性肾炎（CIN）。早期发觉泌尿系损害临床表现是早期诊疗药品性肾损害线索。如少尿或无尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因水肿、高血压、肾功效减退，在用药过程中原有肾脏病出现不符合病情肾功效减退等。天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第5页3．2试验室和其它辅助检验

天然药品引发肾损害，多数是经肾活检证实，但未能普遍应用。尿检验可发觉红细胞（主要呈均一型红细胞）、白细胞、蛋白、管型等。血液化学检验可有BUN、Scr升高。研究表明天然药品肾损害病人蛋白尿为肾小管性蛋白尿。并以低分子量蛋白（LMWP）升高为主。包含：β2-微球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、半胱氨酸蛋酶抑制剂C、Clare细胞蛋白（CC16）、α1-微球蛋白（α1-MG）及尿N-乙酰β氨基葡萄糖苷酶（NAG）、溶菌酶等。在疾病初始阶段，以尿β2-MG、CC16和RBP升高最为敏感和可靠。在肾小管损害早期无尿中NAG及白蛋白和血Scr升高，这些尿LMWP升高是可逆，表明肾小球功效障碍尚处于起始阶段。当肾小管深入受害，除尿中LMWP显著升高外，尿NAG、白蛋白均升高，当血清肌酐及尿蛋白升高时则表明此时肾脏损害极难逆转。另外，与其它轻度或严重肾小球性蛋白尿病人相比，天然药品肾损害病人尿中LMWP/白蛋白浓度比率要高得多。国内外文件汇报AAN还能够引发肾小管酸中毒及Fonconi综合征，试验室检验有其对应表现。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第6页3．3对诊疗难以明确病例，可行肾活检3．4药品特异性淋巴细胞转化试验（LST）辅助诊疗致病药品国内外皆有报道LST有利于明确抗菌药品性急性过敏性间质性肾炎（D-AIN）致病药品诊疗。而LST原理是在体外培养中应用药品特异性抗原，以刺激患者致敏淋巴细胞造成转化，依据淋巴细胞对药品抗原应答水平高低，以判别是否对此药品过敏，LST含有很高特异性，罕有假阳性，但阴性结果尚不能排除对某种药品过敏可能性。LST也无助于药品中毒诊疗。普通刺激指数≥2.0为阳性，＜1.9为阴性。LST是否可用于单味中草药肾损害诊疗值得探讨。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第7页4、天然药品肾损害防治

4．1当前国内外文件报道天然药品引发肾损害原因有：（1）药品使用不妥：大或/及超剂量用药，长久重复用药，药品滥用；（2）用药前病人原有肾脏病或肾功效受损害情况，或机体特殊反应状态下引发肾损害或原有肾损害加重；（3）因为中药所含毒素或活性物质造成肾间质、肾小管损伤或坏死，急性肾衰竭；（4）中药造成全身过敏反应，从而引发急性过敏性间质性肾炎；（5）原因不明。前述中药引发严重肾损害多数属于中药毒性反应范围，即药品所引发机体严重功效紊乱或组织病理改变，呈一个严重不良反应。除个别敏感体质外，绝大多数为药量过大或用药时间过长所致。是在违反了中医用药标准与合理用药情况下发生，这也是在对中药进行分析评价时要给予注意，中药与西药一样都有一个用药合理与不合理问题。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第8页4．2对中药肾损害防治标准包含：

（1）坚持合理用药，切忌滥用药品，慎用或忌用有肾损害中草药，对原已经有肾衰竭病人更是如此；（2）严格控制药品用量，应指出中药剂量多依据传统经验，其有效量、最大耐受量、最小致死量、安全范围、治疗指数等不完全清楚，在历代本草学文件中不少无毒性记载药品也可引发毒性反应。如木通本草文件为无毒之品，近年报道即使服用较小剂量10g后即中毒造成肾脏损伤，不少中医书籍介绍剂量为3g～15g；（3）注意个体体质，年纪、性别、种族差异，适当调整剂量；（4）应按中医治病辨证论治标准应用中草药，要既了解中药有效性又了解其安全性，注意其毒性成份，才真是真正认识了一个药品，确保用药患者安全性；（5）因为存在中药应用上“中药无害论，无毒论”旧时观念，从而长久用药，超剂量用药较为普遍并由此引发药品不良反应或药品中毒，应提升中药出现不良反应认识；

（6）中药泡制煎法要合理，要得当；（7）药检医政部门要加强对药材，制剂质量管理，杜绝伪劣药材及江湖伪医。许多慢性肾脏病人求医心切，听信偏方、秘方治疗后，反而使原有病情加重造成尿毒症，我们在临床工作中已屡见不鲜；

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第9页（8）用药期间应亲密注意肾功效受损监测，如尿常规、尿酶和肾功效等改变，争取早期诊疗；（9）一旦发觉中药肾损害，应及时停药去除病因，对轻型反应及时停药后采取综合治疗办法，保肾及支持疗法后，可使肾损害停顿发展而趋于痊愈。发生ARF时，可行透析治疗。当前认为，对AAN当前尚无特效治疗方法，故这种向不可逆病变方向转换还难以阻止，且不论剂量大小均发展为慢性病变。（10）注意中药钾离子含量对终末期尿毒症患者影响。文件介绍对肾内科惯用方剂12个中30味中药钾含量测定结果，平均K+含量为4.15mg/g，实脾饮含K+639.30mg/剂，二陈汤K+含量最低为60.0mg/剂，对终末期肾衰竭少尿患者，服用大量中药，增加K+负荷，则极易诱发致命高钾血症，此时可能被误认为中药毒性反应。另外文件报道及本文资料分析表明，在造成肾损害44种单味植物药中，苦味药13味，辛味药7味，苦、辛12味，辛、苦味药占72.72%，可见辛、苦味药是致肾损害中草药主要药味。天然药品同西药或其它药品一样，含有“是药三分毒”副面作用。马兜铃属植物木通（关木通）等含有显著肾毒性，但马兜铃属植物如马兜铃干燥果实马兜铃，马兜铃干燥茎叶天仙藤及马兜铃干燥根青木香、土青木香就含有各种药理作用，如镇痛、抗炎、抗菌、升高白细胞、祛痰、抗生育活性作用，反抗子宫、支气管平滑肌痉挛作用，血管扩张降压作用及增强吞噬细胞活性作用等。还有汇报表明应用木通科植物五叶木通及三叶木通有显著利尿作用而毒性最小。所以，不能笼统地说：“含马兜铃酸草药应该休矣！”。

天然药物的肾毒性及诊治专家讲座第10页结束语

我国是生产、应用