抗菌素的合理应用

抗菌素的合理应用不合理使用抗菌素情况调查1993-1995年全国主要大城市调查结果显示在所有药物开支中抗菌素占首位（50%）。抗菌素中占首位的是头孢类，但平均合理使用率<50%。每年滥用抗菌素额外消耗金额>120亿。存在的主要问题：

1、选药不当，剂量不妥。2、无明确适应症而乱用药。3、疗程过长或过短。抗生素危机（AntibioticCrisis）国际医学界公认的抗生素危机……

1、抗生素滥用2、耐药菌增加3、感染对人类健康的威胁增加

一、常用抗菌素分类一、常用抗菌素分类β-内酰胺类抗菌素(β-lactamantibiotics)一、青霉素类(Penicillins)二、头孢菌素类(Cephalosporins)三、其他β-内酰胺类(Otherβ-lactams)

β-内酰胺类：青霉素类1、天然青霉素

青霉素G(PenicillinG)2、口服不耐酶青霉素

青霉素V(PenicillinV)非奈西林(Phenethicillin)丙匹西林(Propicillin)叠氮西林(Azidocillin)环己西林(Cyclacillin)芬贝西林(Phenbenicillin)

基本特点主要作用于需氧G+和G-球菌、流感嗜血杆菌及大多数厌氧菌。对葡萄球菌耐药率较高。3、耐青霉素酶青霉素甲氧西林(新青ⅠMethicillin)萘夫西林(新青ⅡNafcillin)苯唑西林(新青ⅢOxacillin)氯唑西林(Cloxacillin)双氯西林(Dicloxacillin)氟氯西林(Flucloxacillin)基本特点对产酶金葡菌良好作用，其他稍差于青霉素。常用药物为苯唑西林和氯唑西林。对甲氧西林耐药的金葡菌（MRSA）和表葡菌（MRSE）是极端危险而难治的细菌。4、广谱青霉素广谱氨基青霉素

氨苄西林(Ampicillin)

匹氨西林(Pivampicillin)

酞氨西林(Talampicillin)

巴氨西林(Bacampicillin)

海他西林(Hetacillin)

依匹西林(Epicillin)

阿莫西林(Amoxicillin)

基本特点抗GPC作用与青霉素相同，但对链球菌作用稍差。对变形、沙门、大肠等GNB肠杆菌作用良好。

广谱羧基、磺基青霉素

羧苄西林(Carbenicillin)苄茚西林(Carindacillin)卡非西林(Carfecillin)

替卡西林(Ticarcillin)磺苄西林(Sulbenicillin)

广谱酰脲类青霉素

呋苄西林(Furbenicillin)阿洛西林(Azlocillin)美洛西林(Mezlocillin)哌拉西林(Piperacillin)阿帕西林(Apalcillin)呋唑西林(Furazlocillin)基本特点：对绿脓杆菌等多数GNB菌作用良好。5、抗阴性杆菌青霉素美西林(Mecillinam)匹美西林(Pivmecillinam)替莫西林(Temocillin)基本特点：对GNB作用强，对GPC

作用差或无作用。β-内酰胺类：头孢菌素类一代头孢注射剂

头孢噻吩(Cephalothin)头孢噻啶(Cephaloridin)

头孢唑啉(Cefazolin)头孢替唑(Ceftezole)头孢乙晴(Cephacetrile)头孢匹林(Cephapirin)

头孢拉定(Cephradine)一代头孢口服剂

头孢氨苄(Cephalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cephradine)头孢来星(Cephaloglycin)头孢曲秦(Cefatrizine)头孢沙啶(Cefroxadine)基本特点在头孢类中抗GPC作用最强。抗GNB疗效差。对β-内酰胺酶不稳定。肾毒性较大。

二代头孢注射剂

头孢呋辛(Cefuroxime)头孢孟多(Cefamandole)头孢替安(Cefotiam)头孢尼西(Cefonicid)头孢雷特(Ceforanide)头孢氮氟(Cefazaflur)头孢西丁(Cefoxitin)

头孢美唑(Cefmetazole)头孢替坦(Cefotetan)二代头孢口服剂

头孢呋辛酯(Cefuroxime)氯碳头孢(Loracarbef)

头孢克洛(Cefaclor)头孢普罗(Cefprozil)基本特点抗GPC较好，但不>一代。抗GNB较好，但不>三代。对β-内酰胺酶较稳定。肾毒性较小。可部分通过血脑屏障。头孢克罗对流感嗜血杆菌作用极好。

三代头孢注射剂

头孢噻肟(Cefotaxime)头孢他啶(Ceftazidime)头孢曲松(Ceftriaxone)头孢哌酮(Cefoperazone)头孢唑肟(Ceftizoxime)头孢甲肟(Cefmenoxime)头孢磺啶(Cefsulodin)

头孢地嗪(Cefodizime)头孢匹胺(Cefpiramide)三代头孢口服剂

头孢克肟(Cefixime)头孢泊肟酯(Cefpodoxime)头孢妥仑酯(Cefditoren)头孢布坦(Ceftibuten)

头孢美他酯(Ceftamet)头孢拉姆酯(Cefteram)基本特点对大多数GNB效果良好。对GPC作用差。对β-内酰胺酶稳定。肾毒性小。可通过血脑屏障。头孢地嗪可增强机体免疫力。

四代头孢注射剂

头孢吡肟(Cefepime)

头孢匹罗(Cefpirome)基本特点抗GPC效能≥一代。抗GNB效能≥三代。穿透菌膜作用快，可通过血脑屏障。对β-内酰胺酶稳定，包括染色体诱导酶。对青霉素结合蛋白亲和力高。肺内浓度36%血浓度，气管粘膜浓度56%血浓度。主要用于多重耐药菌和免疫缺陷者感染。β-内酰胺类：其他β-内酰胺类1、碳青霉烯类(Carbapenem)

亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)麦罗培南(Meropenem)帕尼培南(Penipenem)基本特点：作用强，抗菌谱广（覆盖98%细菌），并具有抗生素后效应。

2、单环类(Monobactam)

氨曲南(Aztreonam)

卡芦莫南(Carumonam)基本特点：

全合成抗生素，对GNB作用强大，对GPC无效。

3、氧头孢类(Oxacephem)

拉氧头孢(Latamoxef)氟氧头孢(Flomoxef)基本特点：

抗GNB作用强，血药浓度维持时间长，但易致出血，故应注意剂量。

4、β-内酰胺酶抑制剂(β-lacinhibitor)

克拉维酸(Clavulanicacid)

舒巴坦(Sulbactam)

他佐巴坦(Tazobactam)基本特点：抑制β-内酰胺酶。可提高药物单剂性能而不增加毒性。

5、β-内酰胺酶抑制剂联合制剂

克拉维酸/阿莫西林(Clavulanicacid/amoxicillin)克拉维酸/替卡西林(Clavulanicacid/ticarcillin)舒巴坦/氨苄西林(Sulbactam/ampicillin)舒巴坦/头孢哌酮(Sulbactam/cefoperazone)他佐巴坦/哌拉西林(Tazobactam/piperacillin)

氨基糖甙类（Aminoglycoside）链霉素(Streptomycin)大观霉素(Spectinomycin)卡那霉素(kanamycin)庆大霉素(Gentamycin)新霉素(Neomycin)妥布霉素(Tobramycin)巴龙霉素(Paromomycin)核糖霉素(Ribostamycin)阿米卡星(Amikacin)奈替米星(Netimicin)小诺米星(Micronomicin)西索米星(Sisomicin)阿贝卡星(Arbekacin)异帕米星(Isepamicin)基本特点抗GNB活性强。碱性环境作用强。阿米卡星作用最强，对钝化酶稳定，耐药率最低。有耳、肾毒性，治疗量与中毒量接近。大环内酯类（Macrolides）红霉素(Erythromycin)罗地霉素(Rokitamycin)螺旋霉素(Spiramicin)罗红霉素(Roxithromycin)柱晶白霉素(Leucomycin)麦白霉素(Meleumycin)克拉霉素(Clarithromycin)米欧卡霉素(Miocamycin)交沙霉素(Josamycin)地红霉素(Dirithromycin)麦迪霉素(Medicamycin)泰里霉素(Telithromycin)阿奇霉素(Azithromycin)乙酰螺旋霉素(Acetyl

spiramycin)吉他霉素（Jitamycin）基本特点主要作用于GPC。属快速抑菌剂。对军团菌、支原体、衣原体感染特效。红霉素具有抗生素后效应（PAE）。林可霉素类（Lincomycins）林可霉素(Lincomycin)克林霉素(Clindamycin)基本特点对GPC及厌氧菌疗效高。在骨组织中渗透率最高。克林霉素效力是林可霉素的4-8倍。多肽类1、

多粘菌素(Polymyxins)多粘菌素E(Colistin)2、

万古霉素(Vancomycin)去甲万古霉素(Demethylvancomycin)3、

杆菌肽(Bacitracin)基本特点窄谱抗生素，单抗GPC和GPB。万古霉素是治疗MRSA和MRSE的特效药，几乎无耐药。耳、肾毒性强。四环素类（Tetracyclines）四环素(Tetracyclin)土霉素(Oxytetracycline)甲烯土霉素(Methacycline)米诺环素(Minocycline二甲胺四环素)金霉素(Chlortetracycline)去甲金霉素(Demeclocycline)强力霉素(Doxycycline)基本特点抗菌谱广，包括GPC、GNB、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、霍乱弧菌、非典型分支杆菌、回归热等。药物间无交叉耐药。毒副作用大，常规四环素已停用。氯霉素类（Chloramphenicol）

氯霉素(Chloramphenicol)甲砜霉素(Thiamphenicol)基本特点对GPC和GNB中肠杆菌属感染有效，对厌氧菌有效率50-90%。对支原体、衣原体、立克次体也有效。痰、支气管分泌液中浓度高，是中、重度肺部感染的有效药物，也易通过血脑屏障。骨髓抑制作用强。喹诺酮类（Quinolones）一代：萘啶酸(Nalidixicacid)二代：吡哌酸(Pipemidicacid)三代：氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)诺氟沙星(Norfloxacin)环丙沙星(Clprofloxacin)氧氟沙星(Ofloxacin)培氟沙星(Pefloxacin)依诺沙星(Enoxacin)洛美沙星(Lomefloxacin)托苏沙星(Tosufloxacin)替马沙星(Temafloxacin)左氧沙星(Levofloxacin)司巴沙星(Sparfloxacin)氟罗沙星(Fleroxacin)芦氟沙星(Rufloxacin)曲伐沙星(Trovafloxacin)阿拉沙星(Alatrafloxacin)格帕沙星(Grepafloxacin)莫西沙星(Moxifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin)克林沙星(Clinafloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)西他沙星(Sitafloxacin)基本特点作用于细菌DNA旋转酶，杀菌迅速。抗菌谱广，但抗GNB优于GPC。对TB、支原体、衣原体、军团菌、MRSA等也有效。口服吸收快，半衰期长，体内分布广，易渗入细胞中。蛋白结合率低。耐药性产生快，彼此交叉耐药。易致失眠、光敏、胃肠、神经反应，影响骨骼发育，有潜在致畸作用。降低茶碱清除率，使血茶碱浓度升高。其他类磷霉素类利福霉素类磺胺类抗厌氧菌药物常用：青霉素G克林霉素氯霉素甲硝唑其他：红霉素利福平头孢西丁头孢美唑伊米培能替硝唑二、应用抗菌素应注意的问题正确的选择药物正确的使用药物（包括时间、途径等）明确的适应症合理的费效比（一）针对性治疗针对病原菌给药，给敏感药，避免滥用。积极送检：怀疑感染一定要尽快查出病原菌，而后行药敏实验，针对性用药。新的方法是测试血清杀菌浓度，如1:8以下仍有杀菌活性，则有效。（二）经验性用药

1、选择药物需考虑的问题疾病的严重程度感染发生的地点和类型（社会、家庭/CAPNP）是否合并其他疾病及抗生素对它们的影响初始治疗的药物、地点和使用时间准备应用的抗生素的抗菌谱及靶器官的透入率2、经验初始治疗无效时的调整策略重新检查病人，以免将其他疾病误诊感染。考虑多重感染、病毒、结核或少见病原菌。考虑耐药菌感染。考虑院内感染，尤其在应用特殊治疗时（如机械通气、激素、手术等）。考虑是否有化脓性感染。考虑是否有多脏器联合感染。考虑是否有药物自身问题（药物反应或药物热）。3、初始抗生素治疗不充分定义初选抗生素未能覆盖感染的主要病原菌病原菌由于耐药而对抗生素不敏感使用剂量不足有联合用药指征而未应用联合治疗或联合不当1KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.2IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.（三）给药途径急性期：静脉或局部针对性给药。稳定期：转口服给药。以肺炎为例，静脉转口服给药的参考指标：

1、T<37.50C且维持24小时以上。

2、RR<24bpm。

3、SaO2

≥95%（呼吸空气）.

4、X片显示肺炎消散或稳定在一定水平。

5、病人能够耐受口服抗生素。

（四）药代与药效的关系三、耐药菌问题细菌耐药的发生机制细菌细胞壁通透性下降抗生素作用靶位的修饰产生灭活酶绕过抗生素的旁路机制主要耐药菌有……耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）近年呈上升趋势，国际平均发生率28~55%，中国高耐率4%，中耐10~16%耐药机制为细菌PBP改变除青霉素外，对红霉素、洁霉素、SMZ也耐药中耐选：罗氏芬高耐选：万古霉素、亚胺培南新药：奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)国内调查结果①青霉素G与氨苄青霉素对肺炎链球菌仍有较好的抗菌作用，MIC90为0.5mg/L。②肺炎链球菌对青霉素G的R％为2.5%，中介率(I％)为20%，对肺炎链球菌国际上把中介率视为中间耐药率，按国际规定把R％与I％二者相加计算耐药率，为22.5%，敏感率为77.5%。肺炎链球菌对苯唑西林的耐药率为17.5%，中间耐药率为22.5%，二者相加占40%。③肺炎链球菌对头孢曲松、头孢噻肟、与头孢呋辛的耐药率均为0；中间耐药率分别为0，2.5%与12.5%；敏感率分别为100%，97.5%与87.5%。④肺炎链球菌对新型第四阶段氟喹诺酮司帕沙星、曲伐沙星、莫西沙星敏感率分别为80%，85%，85%。⑤肺炎链球菌对红霉素的耐药率为40.%，中间耐药率为2.50%，敏感率为57.50%。凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）主要为表皮葡萄球菌和中间型葡萄球菌菌血症病死率13.6%，主要为MRSE耐药机制：细菌产生黏液阻挡主要引起导管相关性感染治疗首选：万古或去甲万古霉素耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染全世界普遍发生，中国平均20%，最高50%。几乎对所有抗生素耐药，耐药机制为1、质粒介导----产生β-内酰胺酶2、染色体介导----产生新PBP2a治疗首选：万古霉素或万古霉素+利福平候选：替考拉宁或Linezolid耐万古霉素肠球菌（VRE）以粪链球菌为主，尿路感染最常见对头孢类、喹诺酮类、青霉素类、氨基糖甙类也广泛耐药，抗菌难度极大可试用氯霉素、磷霉素、多西环素试用新药奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)、linezolid、daptomycin等预防措施：

1、限制使用头孢噻肟、万古霉素2、用哌拉西林/他唑巴坦替代三代头孢治疗超广谱-内酰胺酶(ESBLs)

Extended-spectrumbeta-lactamases主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。对三代头孢和氨曲南耐药，酶抑制剂可以部分抑制，但对亚胺培南敏感。由质粒介导，由普通TEM及SHV型-内酰胺酶基因再次突变而来(三代广谱头孢菌素的不合理使用)。质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。易漏检。I型β-内酰胺酶(AmpC酶)往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpCβ-内酰胺酶的突变体第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株的作用所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I型AmpC酶碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用

ESBLs+质粒AmpC=SSBL

Supper

Spectrum

Beta

Lactamases

仅碳青酶烯类有效产耐酶抑制剂β-内酰胺酶(IRT)菌20世纪90年代初发现多见克雷伯杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌对棒酸、舒巴坦耐药，对他唑巴坦敏感治疗用哌拉西林/他唑巴坦嗜麦芽窄食单胞菌常见广谱耐药菌，条件致病菌产金属β-内酰胺酶和头孢菌素酶对所有β-内酰胺抗菌素（包括泰能）和多数氨基糖甙类抗菌素耐药有77%菌产生ESBLs治疗选复方新诺明、多西环素耐药不动杆菌属院内感染常见耐药机制为获得ESBLs对多数抗菌素耐药（包括三、四代头孢菌素、喹诺酮类和酶抑制剂）治疗选碳青霉烯类，敏感性>95%四、降阶梯治疗降阶梯治疗的产生依据最初经验性抗生素治疗不足的重症感染患者的病死率高于抗生素治疗足够(所分离细菌对经验性治疗抗生素敏感)的患者。如果最初经验治疗不足，即使在获得培养结果报告后再调整抗生素，仍然有增加病死率的危险。降阶梯治疗对象重症肺炎和其他系统的重症感染。高APACHⅡ评分，合并多脏器功能衰竭或伴有休克者。存在危险因素（反复抗生素治疗、长期住ICU、机械通气等）。老年人。首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养仍是非常重要的，但其目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。降阶梯治疗的步骤（1）其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体重症感染最初治疗的基本原则：

“降阶梯疗法”(De-Escalation)

最初治疗应针对包括G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现

G+球菌与培养金葡菌阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。降阶梯治疗的步骤（2）第三，参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药菌情况。选择针对革兰阴性杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基甙类）和针对MRSA的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素。降阶梯治疗的步骤（3）重锤之“锤”碳青霉烯类

亚胺培南/西司他丁（泰能）、麦罗培南、帕尼培南第4代头孢菌素

头孢吡肟（马斯平）、头孢匹罗多肽类

万古霉素、去甲万古霉素、linezolidΒ-内酰胺酶抑制剂联合制剂

他唑巴坦/哌拉西林（邦达）

舒巴坦/头孢哌酮（舒普深）联合用药

氨基糖甙类（阿米卡星）、氟喹诺酮类

五、联合用药的原则联合用药的基本原则通常二联即可，无须三、四联。要考虑费效比，如单一用药费效比>联合者，可考虑联合。科学应用，参考FIC（最低抑菌分数）判定属于协同、累加、无关还是拮抗。FIC判定方法FIC计算公式：FIC=甲药联合mic+乙药联合mic甲药单用mic

乙药单用micFIC<0.5协同作用FIC0.5--1.0

累加作用FIC1--2无关作用FIC>2

拮抗作用抗生素分类判定方法抗生素分类

Ⅰ：繁殖杀菌剂------

β-内酰胺类

Ⅱ：静止杀菌剂------氨基糖甙、多粘类

Ⅲ：快速抑菌剂------大环、四环、氯类

Ⅳ：慢速抑菌剂------磺胺类判定方法联合类型结果

Ⅰ+Ⅱ：协同

Ⅰ+Ⅲ：无关或拮抗

Ⅱ+Ⅲ：协同或累加

Ⅲ+

Ⅳ：累加

Ⅰ+Ⅳ：无关六、合理使用抗生素

避免滥用抗生素21世纪面临的国际课题合理使用抗生素的含义

（合理用药）经济安全有效（一）、滥用抗生素的医生类型无知型医生经验型医生经济型医生（二）、滥用抗生素的危害耐药菌增多。副作用增多。易发生多重感染。产生拮抗现象和配伍禁忌。给人以虚假的安全感，延误正确治疗。增加病人的经济负担和不合理的药费比例。（三）控制和避免应用抗生素的情况控制和避免预防性用药，要有针对性。控制和避免局部用药，防止耐药