AEFI的发生原因及处理(河南培训)

1AEFI的发生原因及处理四川省疾病预防控制中心免规所王进2014年5月成都内容提要疫苗及AEFI的概念AEFI的发生原因常用疫苗AEFI几种罕见严重AEFI介绍常见AEFI的处置原则疫苗及AEFI的概念疫苗及AEFI的概念现代疫苗的概念：

疫苗是针对疾病的致病原或其蛋白（多肽，肽）、多糖或核酸，以单一实体或通过载体经免疫接种进入机体后，能诱导机体产生特异的体液和细胞免疫，从而使机体获得预防该病的免疫力的一种生物制剂。

疫苗及AEFI的概念疫苗分类

按疫苗的性质划分：

减毒活疫苗和灭活疫苗（组分疫苗、重组基因工程疫苗、合成疫苗）按剂型划分：液体疫苗、冻干疫苗按成分划分：单价疫苗、多联多价疫苗按使用方法划分：注射疫苗、划痕疫苗、口服疫苗和喷雾疫苗按是否含吸附剂划分：吸附剂疫苗、非吸附剂疫苗按条例分：第一类疫苗和第二类疫苗1980年全球消灭天花全球实施消灭脊灰1988:WHO提出2000年全球消灭脊灰疫苗及AEFI的概念随着疫苗针对疾病大幅度的下降，公众对疫苗的关注热点也会发生变化一是对接种疫苗的热情下降（必要性）；二是对接种疫苗后的反应更加重视（安全性）；其结果必将导致疫苗接种率的下降、针对传染病的回升。接种、疾病与异常反应之间的关系接种率异常反应发病疾病暴发停止使用疫苗①疫苗前期②接种率升高③可信性下降④可信性恢复⑤疾病消灭预防接种逐步完善→ChenRT等提供,《疫苗》1994;12:542-50疫苗可预防的疾病仍存在威胁每年约有800万以上的儿童和成年人死于正在开发中的疫苗可以预防的疾病儿童肺炎球菌性肺炎:120万轮状病毒腹泻:60万其它腹泻病:200万急性呼吸道病毒感染:40万疟疾:200万HIV/AIDS:230万11疫苗种类和接种剂次的不断增加中国2005-2013年AEFI报告例数和报告县比例资料来源：中国CDC10省试点监测4期培训WHO/NRA评估AEFI直报系统12期培训H1N1接种2期培训麻疹强化免疫全国AEFI监测方案7期培训WHO/NRA评估5县强化监测点1期培训3期培训5期培训国家NIP检查1期培训AEFI定义疑似预防接种异常反应（AdverseEventFollowingImmunization，简称AEFI）AEFI《监测方案》定义：是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。

AEFI的发生原因AEFI的发生原因疫苗本身的因素疫苗使用方面的因素个体因素其他因素疫苗本身的因素-疫苗抗原本身可能是致敏原活疫苗有一定毒力，接种类似人工轻度感染麻疹疫苗：发热和轻型皮疹(5-10%)风疹疫苗：关节痛流感全病毒疫苗：发热和轻度类似流感症状腮腺炎疫苗：腮腺炎样疾患、脑膜炎（Urabe株）BCG：淋巴结炎疫苗均匀度较差，反应增加均匀度差：在生产过程中，如果菌团研磨不均匀，含菌数多少不一，均匀度较差，接种后的局部反应也随之增多。如卡介苗菌团研磨不均匀，含菌数多少不一，接种局部反应、淋巴结肿大或化脓增多疫苗本身的因素-非特异性蛋白疫苗的纯度非特异性蛋白抗原成分致敏神经系统损害早期抗血清、疫苗不纯，非特异性蛋白多过敏反应较多，症状重纯化疫苗过敏反应少，症状轻DTaP、HepB、JE、MenA/AC、Hib、肺炎23等疫苗本身的因素-内毒素内毒素百日咳、伤寒、流感、脑膜炎疫苗致热、血压下降、WBC增高百日咳疫苗内毒素致敏、低血糖神经系统合并症疫苗本身的因素-生产工艺培养基的残留物早期羊脑组织培养的山浦氏狂犬病疫苗，引起变态反应性脑脊髓炎等严重反应地鼠肾原代细胞组织培养的狂犬病疫苗，神经系统反应极为罕见。鸡胚培养疫苗(卵蛋白)：麻疹、腮腺炎和流感等疫苗培养液中的残留物组织培养疫苗(小牛血清、细胞碎片)用于控制污染的新霉素、青霉素、庆大霉素、链霉素等血液原料的潜在危险白蛋白疫苗本身的因素-附加物（1）防腐剂苯酚与菌体蛋白结合不牢固而容易析出刺激中枢神经系统胃肠道痉挛而发生呕吐、腹痛、腹泻等硫柳汞引起迟发型变态反应高剂量有神经毒性疫苗本身的因素-附加物（2）佐剂（吸附剂）氢氧化铝增加人体IgE抗体的产生，增加人体致敏程度局部注射后的疼痛和触痛浓度高或未摇匀,刺激结缔组织增生每人次剂量不超过0.5mg其他佐剂：油包水佐剂(弗氏不完全佐剂、花生油)、亲脂性化合物(皂素)、脂质体(胆固醇+磷脂)等疫苗本身的因素-附加物（3）稳定剂-明胶来源于牛、猪等动物的皮、骨、腱与韧带中的胶原,分为牛源明胶和猪源明胶，牛源明胶速发型(IgE抗体)非速发型过敏反应(细胞免疫)病毒性活疫苗（麻疹、水痘、乙脑等）含有明胶全身性荨麻疹、血管性水肿，喉头水肿、喘鸣、过敏性体克等过敏反应山梨醇、牛奶、糖疫苗本身的因素-外源性因子污染疫苗生产所用的原料如动物器官、组织、动物血清、酶制剂等，可能带有野病毒株、支原体和其他潜在的致病因子等。脊灰病毒采用猴肾细胞培养，而猴病毒大都作为潜在因子存在于猴体动物血清可能含有噬菌体，可侵噬细菌产生毒素，还可能导致人体细胞的改变。疫苗本身的因素-制造时的差错疫苗在灭活过程中未将病原体杀死，接种到人体后将引起严重的事故用错毒种毒性逆转,某些类毒素制剂存在微量毒性逆转现象毒力返祖,活疫苗理论上存在毒力返祖污染杂菌和致病菌疫苗使用方面的因素（1）接种对象选择不当

如成人使用儿童型DT，孕妇使用风疹疫苗、年老体弱或重度衰弱的人，不主张接种各种疫苗，否则易发生晕厥，或因接种引起其他原有疾病发生。接种部位和接种途径错误

如BCG注入皮下；吸附DPT注射过浅禁忌症掌握不严长期禁忌：先天性免疫功能缺陷，对疫苗成分过敏等临时禁忌：处于某种疾病的急性期、正在使用免疫抑制剂

疫苗使用方面的因素（2）接种剂量错误

超剂量接种（包括一次剂量超量和反复多次接种）增加了抗原含量和其他赋形剂而引起异常反应低剂量接种可能造成免疫失败

误种如将BCG误作乙肝疫苗给新生儿注射不安全注射注射器反复使用，造成脓肿、乙肝、丙肝使用不合格注射器、消毒不严造成接种后感染注射技术不当致创伤性麻痹使用中未检查或使用中未充分摇匀疫苗安瓶破裂、污染、冻结或受高热疫苗使用前未充分摇匀，特别是含吸附剂的疫苗疫苗使用方面的因素（3）误用与剂型不符的疫苗或稀释液疫苗用错误的稀释液溶解可引起局部反应误用药物代替疫苗或稀释液可引起药物反应疫苗运输或储存不当疫苗在运输或保管中受高热或冻结的影响，也可引起不良反应的发生曝晒在阳光下时间过长可使疫苗变性，不但使用效果极差，而且会加重反应个体因素（1）健康状况机体处于生理或病理较差的健康状况。个体间对接种反应的耐受性差异重度营养不良、经常低热、消耗性疾病的恢复期：加重反应体质过度衰弱、疲劳等：晕厥消化功能差儿童口服脊灰疫苗：胃肠道症状过敏体质对多种物质过敏，如鸡蛋，抗生素个体因素（2）免疫功能不全原发性或继发性免疫缺陷者、免疫功能衰退者，在接种活疫苗后易发生异常反应轻度局部感染：如卡介苗与病毒血症有关的轻度全身性感染：如麻疹疫苗、水痘疫苗等正常个体感染后常有低热、皮疹、淋巴结肿大及其他轻度症状，通常呈自限性。原发性或继发性免疫缺陷者，对病原性很弱的微生物缺乏抵抗力，常引起严重或持续感染，甚而致死。精神因素对打针特别紧张、害怕

其他因素药物影响：如长期使用免疫抑制剂接种时间和季节：接近中午或晚餐的时间；疾病流行季节其他：剧烈劳动或运动、睡眠不足、接种环境等其它影响疫苗接种安全性的因素疫苗接种安全性疫苗本质因素疫苗使用因素个体因素接种对象不当禁忌症掌握不严接种部位途径不正确接种剂量、剂次过多误用与剂型不符的疫苗或稀释液疫苗运输储存不当使用时未检查或摇匀不安全注射健康状况过敏体质免疫功能不全精神因素疫苗毒株疫苗纯度与均匀度疫苗生产工艺疫苗中的附加物污染外源性性因子疫苗制造中的差错药物32常用疫苗AEFI一般反应发生率资料来源：WHO/AEF监测指南，1999异常反应发生率资料来源：WHO/AEF监测指南，199935BCG引起的异常反应结核性冷脓肿：皮内注射的量过多、注射途径错误(如将其作皮下或肌肉注射)瘢痕疙瘩淋巴结炎BCG骨髓炎全身播散性BCG感染

36BCG引起的异常反应BCG的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）AEFI例数%局部脓肿2221.0局部硬结1615.2淋巴结炎1514.3全身播散性卡介苗感染76.7过敏性皮疹43.8银屑病43.8瘢痕疙瘩32.9维生素K缺乏（颅内出血）32.9川崎病21.9肺结核21.9骨髓炎21.9皮肤结核21.9皮损21.9血小板减少性紫癜21.9其他1312.4不详65.7合计105100.0DTP常见的AEFI局部硬结和无菌性脓肿血管神经性水肿过敏性皮疹过敏性休克DTP/DT/TT的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）AEFIDTPDTDVTT合计无菌性脓肿27

1

28过敏性皮疹13

11327血管性水肿1531

19过敏性休克3

912局部脓肿6

6过敏性紫癜22

4其它过敏反应3

14热性惊厥4

4血小板减少性紫癜4

4抽搐3

3其他过敏反应3

3猝死2

2红肿浸润-中反应1

12剥脱性皮炎1

1持续性不可抚慰性尖叫1

1癫痫1

1恶心、呕吐、腹泻、食欲不振1

1肺炎支气管炎1

1过敏性休克；癫痫

11过敏性紫癜性肾炎1

1红皮病1

1红肿浸润-强反应1

1红肿浸润-弱反应1

1类中毒反应1

1淋巴结炎1

1脑病1

1溶血性贫血1

1手足口病

1

1死因不明1

1血尿1

1血友病1

1银屑病

1

1婴儿猝死综合征1

1预防接种的“特异质"反应1

1重症哮喘

11合计1047326140OPV常见的AEFI极个别儿童服后有轻度发热和腹泻偶见过敏性皮疹罕见过敏性休克VAPP常见的事故：为儿童自己拿疫苗当糖服食(Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ型安全系数1/380万)41OPV引起的相关病例Men的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）AEFIMenMenAMenAC合计过敏性皮疹2237过敏性休克

224过敏性紫癜43815其他过敏反应

2

2血管性水肿

22血小板减少性紫癜

1

1癔症

1

1脑炎

1

1癫痫

1

1热性惊厥

22剥脱性皮炎

1

1感染性腹泻

1

1过敏性紫癜并紫癜性肾炎

1

1急性播散性脑脊髓炎1

1急性脊髓炎

1

1急性胃肠炎

11流行性脑脊髓膜炎

1

1毛母质瘤

1

1神经性水肿

1

1双下肢出血点

11脱髓鞘疾病

11熊猫眼样皮炎1

1血清病样反应

11再生障碍性贫血1

1支气管肺炎1

1中毒性痢疾

11合计10202252JE的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）AEFIJE%过敏性皮疹3242.7过敏性休克912.0过敏性紫癜56.7其他过敏反应11.3血管性水肿912.0血小板减少性紫癜22.7癔症11.3癫痫11.3高热22.7喉头水肿22.7局部脓肿22.7发热11.3急性播散性脊髓炎11.3急性溶血性贫血，溶血性黄疸，肝功能损伤11.3急性肾衰竭11.3流行性出血热11.3肾综合征出血热及多脏器功能衰竭11.3死亡11.3速发型变态反应11.3晕厥11.3合计75100MV常见的AEFI全身反应荨麻疹过敏性紫癜过敏性休克含MV的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）HepA、HepB的AEFI

（2000-2007年文献个案报道统计）几种罕见严重AEFI介绍过敏性休克－病因与发病机理过敏体质者接种疫苗含有致敏原如卵蛋白、小牛血清Ⅰ型变态反应导致严重的周围循环衰竭过敏性休克－临床特点发生间隔接种数分钟至30分钟内发生(个别1～2小时)临床表现全身发痒→局部或全身广泛性红疹或荨麻疹、水肿等→胸闷、气急、面色苍白和呼吸困难等→喉头水肿、支气管平滑肌痉挛→四肢发冷、脉搏细弱、血压下降、昏迷等→救治不当可致死亡I型超敏反应—过敏休克与晕厥的区别临床表现晕厥过敏反应发病时间通常在注射时或注射后不久通常稍迟，在注射后5～30分钟。皮肤苍白、出汗、冰冷、湿粘潮红、肿起及发痒皮疹；眼面浮肿；全身性皮疹呼吸正常至深呼吸因气道阻塞而发出有声响的呼吸（喘鸣）心血管心动过缓心动过速

一过性低血压低血压胃肠道恶心/呕吐腹部痛性痉挛神经一过性意识丧失，俯卧时应答良好意识丧失，俯卧时几无应答案例：接种冻干麻疹疫苗致过敏性休克患儿张某，女，11月龄，常规接种冻干麻疹疫苗0.2ml，约10min患儿出现面色苍白，口唇发绀，呼吸急促，烦燥不安。体检发现患儿神志不清，面、颈部及躯干四肢均有荨麻疹。心率144次/分，呼吸36次/分。印象：早期过敏性休克。立即让患儿平卧，并即刻皮下注射氟美松2mg、静注10％葡萄糖酸钙lOml未见好转，加葡萄糖粉20g，以开水冲取。10min后又于皮下注射非那根8mg，1/2h后患儿症状缓解。观察1h后，带2天量扑尔敏、维生素C、葡萄糖酸钙护送回家。当天和次日各访视3次，病情逐渐好转，48h后患儿完全恢复健康。致敏原食物、药物、微生物、虫咬等接种可能是诱发因素Ⅱ型变态反应导致血管通透性增加和血小板破坏过敏性紫癜(HSP)－病因与发生机理前1-3周可有上感史接种疫苗后1～7天起病急接种部位发生紫癜病理改变，以全身性小血管炎为主临床表现皮肤紫癜：首发症状消化道症状关节炎肾脏损害HSP-临床特点儿童多发年龄：平均6岁，75%＜8岁，90%＜10岁性别：1.09-1.8：1

地区差异捷克：儿童发生率10.2/10万台湾：17岁以下儿童年发生率12.9/10万英国：17岁以下儿童年发生率为20.4/10万亚裔24.0/10万、黑人.2/10万、白人17.8/10万全年均发生，春秋冬季多，夏季少聚集或流行罕见HSP-流行病学特点中国<15岁儿童HSP基础发病率56案例:紫癜性肾炎病例，男性，11岁，2001年3月15日上午在学校于上臂三角肌附着处外侧经消毒后皮下接种冻干MV0.2m1。下午出现高热(39.8℃)，村卫生室给予小诺霉素、病毒灵、安比、地塞米松等治疗3月16日下午村医发现双下肢出现散在出血点，即给予抗过敏药物治疗。3月18日晚症状加重，出血点扩大到臀部，村卫生室又按“败血症”给予治疗，患者病情未见好转。3月19日上午转至镇中心卫生院，按过敏性紫癜治疗，病情略有稳定。3月20日下午出现上肢疼痛，呕吐物中有血丝，症状又有所加重。3月21日转至县中医院，以过敏性紫癜收入医院治疗。查体:体温、血压正常，神志清，双下肢皮肤可见对称紫红色斑丘疹，两肺呼吸音粗，心率122次/分钟，律齐，腹平软，无压痛。血常规:白细胞11.7x109/L，中性粒细胞0.686，血小板计数292×109/L.3月22日病人出现大便带血，呈现鲜红色。3月24日大便呈黑红色，小便带血，尿常规:蛋白+++，红细胞++，加用止血敏、止血芳酸等止血药物治疗，并禁食补充能量。3月26日转市儿童医院治疗，经肾活检，诊断为紫癜性肾炎，重度系膜增殖性肾小球肾炎。经抗感染、抗过敏及激素治疗，患者逐渐好转出院。机制1:疫苗成分作为半抗原进入机体→与血细胞结合而成全抗原刺激机体产生相应抗体→在补体参与下使血细胞破坏，出现血小板减少，凝血异常机制2：病人血浆中存在抗血小板抗体→与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到非特异损伤或与相应抗原结合形成免疫复合物，导致血小板破坏或与其相应抗原结合，导致血小板被单核巨噬细胞破坏血小板减少性紫癜(TP)－发病机理发生间隔疫苗接种后2周临床表现皮肤粘膜广泛出血：皮肤瘀点或瘀斑；牙龈出血，鼻衄内脏出血：少见，消化道、泌尿道或颅内出血；重者贫血或失血性休克血小板在50×109以下TP－临床特点中国<15岁儿童TP基础发病率服苗者VAPP服用活疫苗(多见于首剂服苗)后4～35天内发热，6～40天出现AFP，无明显感觉丧失，临床诊断符合脊灰麻痹后未再服用脊灰活疫苗，粪便标本只分离到脊灰疫苗株病毒疫苗相关麻痹型脊灰(VAPP)报道文献VAPP发生率首剂服苗VAPP发生率北京（1989-2002）1.59/100万剂13.18/100万剂甘肃（1996-2000）0.27/100万剂1.62/100万剂甘肃（2001-2003）0.87/100万剂0.98/100万剂江苏（1993-2000）

0.15/100万剂1.19/100万剂深圳（1994-2001）0.90/100万剂4.09/100万剂陕西（1999-2002）0.32/100万剂-VAPP-发生率外部因素空肠弯曲菌（CJ）病毒：CMV、EBV、HBV、HIV支原体：MP疫苗接种内部因素人类主要组织相容性抗原（HLA）过度劳累格林巴利综合征(GBS)－发病原因发病机制不明通常认为系细胞免疫、体液免疫共同参与的迟发性过敏的自身免疫性疾病分子模拟学说病原体某些组分与周围神经组分相似→机体免疫系统发生错误识别→产生自身免疫性T细胞和自身抗体→对周围神经组分发生免疫应答，导致髓鞘脱失GBS－发病机制病前1-4周感染病史突然剧烈神经根疼痛颈、肩、腰和下肢为多急性进行性对称性肢体软瘫主观感觉障碍腱反射减弱或消失GBS－临床特点通常年发生率为0.4-4/10万多数研究报道每年GBS发生率1-2/10万个别研究报道5-14岁0.1/10万，10-19岁0.62/10万成人更常见，发生率随年龄增加而上升，＞75岁发生率高达4/10万男性多于女性GBS－流行病学中国<15岁儿童GBS报告发病率美国1976年的猪流感（全病毒）疫苗与GBS增加有关联接种疫苗GBS发生率（超过基础发病率）近10/100万此后流感疫苗（不同于全病毒疫苗）与GBS的关系不肯定流感疫苗与GBS的关系研究急性播散性脑脊髓炎(ADEM)－病因感染因素麻疹、流行性腮腺炎、甲型或乙型流感、洛杉矶斑疹热、甲型或乙型肝炎单纯疱疹、人类疱疹病毒-6、水痘、风疹、牛痘、EB病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、军团菌属、弯曲菌核链球菌感染疫苗接种乙脑、黄热病、麻疹、流感、天花、炭疽疫苗等但唯一经流行病学及病理学证实的事件只有接种狂犬疫苗（羊/鼠脑制成），而使用新工艺制造的狂犬疫苗（Vero细胞）后已不再存在类似关联ADEM－发病机制病因机制不明通常认为系T细胞介导的自身免疫性疾病分子模拟学说病原体某些组分与周围神经组分相似→机体免疫系统发生错误识别→产