细菌耐药及抗菌药物的合理使用(肿瘤医院)

细菌耐药及抗菌药物的合理使用教授硕士生导师湖南省人民医院湖南师范大学第一附属医院药学部邓楠卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)

革兰阴性杆菌耐药情况2007-2008年度报告临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是：大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%），总计70.6%。74859株革兰阴性菌分布细菌来源分布标明来源的细菌中，列于前六位的细菌来源为：痰、尿、分泌物、引流液、脓和血标本细菌来源分布表明我国感染性疾病仍然以呼吸道感染为主标本来源各地区分离革兰阴性菌情况地区阴性菌肠杆菌属非发酵菌ESBLs率大肠肺克华北地区1951110605837723.6%15.9%东北地区72394683248847.4%40.4%华东地区1980011474862527.4%15.6%中南地区80674115355055.2%38.9%西北地区100546422314847.1%29.8%西南地区101886516286337.5%29.1%合计74859438152905135.3%24.6%革兰阴性菌耐药情况20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉275株志贺菌属对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉330株沙门菌属对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉4157株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉912株产气肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉772株粘质沙雷菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉1362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟湖南省2所单位参加监测中南大学湘雅医院中南大学湘雅二医院

革兰阴性菌分布共收集细菌696株，其中革兰阳性菌175株；革兰阴性菌521株。革兰阴性菌中主要的菌株有铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和嗜血杆菌（总计69.6%）。521株革兰阴性菌分布图100株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉头孢曲松52株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢曲松24株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢曲松145株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星阿米卡星头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟65株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南环丙沙星头孢他啶阿米卡星头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦小结（1）以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的革兰阴性肠杆菌科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%），耐药现象严重耐药率低的细菌：沙门菌属和奇异变形菌，对多数药物的耐药率在30%以下中等耐药细菌：肺炎克雷伯菌、志贺菌属和粘质沙雷菌，对青霉素、一、二代头孢菌素耐药率在40-90%，对三代头孢耐药率在30%左右高度耐药细菌：大肠埃希菌、肠杆菌属和枸橼酸菌属，对大多数药物的耐药率在40%以上，甚至对碳青霉烯类也有耐药小结（2）大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率分别为35%和25%，明显高于国外10-20%的水平。不同地区，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的产酶率差别不大大肠埃希菌产ESBL率华北地区最低（24%），中南地区最高（55%）肺炎克雷伯菌产ESBL率华北和东北地区最低（16%），东北和中南地区最高（约40%）小结（3）大肠埃希菌对一、第二代头孢菌素的耐药率在65%左右，肺炎克雷伯菌在45%左右。两种细菌对头孢他啶的耐药率在20%左右，对其他三代头孢菌素的耐药率均在40-60%。肠杆菌科细菌对四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率为20%左右。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率在50%左右，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为8%和15%，而对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率仅为6%和9%。小结（4）由于临床大量应用广谱抗菌药物，以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和环丙沙星的耐药率低于30%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐药率为30-40%。鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%，对其他抗菌药物，包括三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上。嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率普遍较高，其中耐药率低于50%的药物有：氟喹诺酮类、SMZ/TMP、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。我院2010年第三季度细菌

耐药监测报告共送标本7314株；检出革兰氏阳性菌97株，阳性率1.3%；检出革兰氏阴性菌594株（其中革兰氏阴性杆菌450株，革兰阴性杆菌非发酵菌144株），阳性率8.1%。2010年3季度多重耐药发生情况1、检出大肠埃希菌194株，其中产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）121株，产阳率62.37%；2、检出肺炎克雷伯菌146株，其中产ESBLs61株，产阳率41.78%；3、检出金黄色葡萄球菌18株，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)2株，多重耐药菌株的发生率11.11%；4、检出肠球菌18株，耐万古霉素肠球菌(VRE）0株；5、检出鲍氏不动杆菌34株，其中多重耐药鲍氏不动杆菌（MDR-Ab）19株，多重耐药菌株的发生率55.88%。干预措施：对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。-------卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知（2008年3月24日）多重耐药与泛耐药机制产生多种β内酰胺酶产氨基糖苷类钝化酶细菌细胞外膜蛋白改变使抗菌药物进入菌体的量减少细菌细胞膜上存在多种外排泵以及细菌旋转酶或拓扑异构酶发生改变等BonomoRA,etal.MechanismsofmultidrugresistanceinAcinetobacterspeciesandPseudomonasaeruginosa.ClinInfectDis,2006,43(supple2):s49-S56多重耐药与泛耐药治疗多黏菌素类与其它药物的联合治疗多黏菌素与利福平或亚胺培南多黏菌素与下列一种或数种药物联用碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类或头孢他啶、头孢吡肟。舒巴坦与β内酰胺类合剂对鲍曼不动杆菌可能有效Rahaljj,etal.NovelantibioticcombinationsagainstinfectionswithalmostcompletelyresistantPseudomonasandAcinetobacterspecies.ClinInfectDis,2006,43(supple2):S95-S99金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌溶血性链球菌肺炎球菌肠球菌属临床常见G＋致病球菌MRSA耐药发展

自上世纪60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。而且，MRSA近来在国内外一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。多重耐药球菌：临床意义重要甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE）G＋球菌耐药现状我国临床分离的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中，MRSA和MRCNS的总体发生率均已超过30%。院内感染MRSA发生率89.2%,社区获得性已达30.2%。肠球菌多重耐药现象较为普遍，对林可霉素、氨基糖甙类、四环素类、大环内脂类及大多数β-内酰胺酶类的耐药性均较高。屎肠球菌耐药率高于粪肠球菌，但两者对万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁的耐药率尚处于较低水平。罕见对万古霉素或去甲万古霉素耐药的葡萄球菌社区获得性MRSA感染的危险因素当地MRSA检出率高MRSA感染或定植病史密切接触MRSA感染患者不健康生活方式、吸毒群聚/监狱、军营生活环境免疫功能低下某些体育运动共用器械/毛巾医院获得性MRSA感染的危险因素当地MRSA检出率高MRSA感染或定植病史密切接触MRSA感染患者长期住院或在护理院生活有创性治疗、透析、插管、肠道营养和近期使用抗生素MRSA感染高危因素流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎患者及吸毒者长期接受系统性糖皮质激素或氟喹诺酮类抗生素治疗多种抗革兰阴性杆菌治疗无效所在社区MRSA流行机械通气超过7天气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见革兰阳性球菌优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapy

抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)-指南(Guidelines)-限制处方(FormularyRestriction)-抗生素循环(AntibioticCycling)-抗生素替换/干预策略(Substitution/Intervention)抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)-降阶梯治疗策略(De-EscalationTherapy)-短程治疗策略(ShortCourseTherapy)-联合治疗(CombinationTherapy)核心---抗菌药物PK/PD-体内作用和体外活性的整合

-选择合适药物，制订最优方案

-所有策略的基础和目标：尽可能高的疗效，尽可能低的耐药卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发〔2009〕38号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》（卫办医发〔2008〕48号）下发以来，各级卫生行政部门和医疗机构认真组织学习、贯彻落实，取得了一定的成效，部分地区医疗机构抗菌药物应用比例有所下降，围手术期抗菌药物预防应用进一步规范。为继续推进抗菌药物临床合理应用，根据2008年度全国抗菌药物临床应用监测与细菌耐药监测结果，现就抗菌药物临床应用管理有关问题通知如下：一、以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理

二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用

三、严格执行抗菌药物分级管理制度

四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制附件：常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术头孢唑啉/头孢拉定经口咽部粘膜切口的大手术头孢唑啉/头孢拉定+甲硝唑心脏手术头孢唑啉/头孢拉定；头孢呋辛神经外科手术头孢唑啉/头孢拉定，头孢曲松血管外科手术头孢唑啉/头孢拉定乳房手术头孢唑啉/头孢拉定腹外疝手术头孢唑啉/头孢拉定应用植入物或假体的手术头孢唑啉/头孢拉定；头孢呋辛骨科手术(包括用螺钉、钢板、金属、关节置换)头孢唑啉/头孢拉定；头孢呋辛胸外科手术(食管、肺)头孢唑啉/头孢拉定；头孢呋辛；头孢曲松胃十二指肠手术头孢呋辛/头孢美唑胆道手术头孢呋辛，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮／舒巴坦阑尾手术头孢呋辛或头孢噻肟；+甲硝唑结、直肠手术头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手术头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。细菌、抗生素、机体关系抗感染治疗遵循思路：细菌感染→抗生素→细菌耐药→开发新抗生素抗感染的治疗中只重视抗菌药物选择，而忽略机体因素。病原微生物、机体和抗菌药物三者之间构成一个复杂的系统，任何2者之间均存在双向作用，均为矛盾的统一体，所以抗感染治疗时，应把三者更好的结合起来。

细菌、抗生素、机体关系

从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降。重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物等使用。细菌、抗生素、机体关系机体抗生素病原微生物吸收、分布、代谢、排泄防御、免疫敏感、耐药合理用药四条标准（WHO2001）用药方案能产生最佳临床疗效！（有效）尽可能减少或避免不良反应！（安全）费用合理！（经济）把耐药性形成的可能降到最低！（合理）实际运用产ESBLs细菌感染抗生素选择碳青霉烯类1、药物包括：亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南2、在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青酶烯类抗菌药物。3、对可能的产ESBLs细菌的社区感染、院内感染如重症监护室的呼吸机相关肺炎，均可经验性使用碳青酶烯类抗菌药物治疗。4、目前尚无确切临床资料说明碳青酶烯类与其他抗菌药物联合应用的疗效是否优于碳青酶烯类单独应用，但大多临床医生倾向于运用碳青酶烯类联合氨基糖苷类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。β-内酰胺抗生素/酶抑制剂复合物首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染，不推荐严重感染的患者；以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强，但应用较长时间则存在着不同程度的耐药。注意：当细菌产生大量β-内酰胺酶或同时伴有外膜蛋白丢失时，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。头霉素类

1、药物包括头孢美唑和头孢西丁2、可作为产ESBLs细菌所致的感染的次选药物，也可与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。3、注意：头霉素类易诱导细菌产生酶(AmpC酶），从而出现耐药。如果细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染，目前尚有争议。产ESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药。其他抗菌药物：

氨基糖苷类抗菌药物：可作为产ESBLs细菌严重感染时的联合用药之一；喹诺酮类抗菌药物：可作为产ESBLs细菌引起的轻、中度感染（如尿路感染），但耐药性不断增加。尤其我国大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率很高，使其应用价值减低。产AmpC酶革兰阴性杆菌感染

碳青霉烯类抗生素，如美罗培南对碳青酶烯类以外的所有β-内酰胺类抗菌药物耐药，且不被克拉维酸抑制。氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷类:阿米卡星

#：InoueK,etal.Chemotherapy1995，41(4)：257-266持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策根据研究结果,ESBLs在阴沟肠杆菌中并不少见。除高产AmpC酶以外，产ESBLs也是导致阴沟肠杆菌对第三代头孢菌素耐药的重要原因，这与传统的看法不同。在治疗阴沟肠杆菌感染时，必须同时考虑这两种酶介导的耐药问题。产AmpC酶细菌感染治疗注意事项产ESBLs并高产AmpC酶阴沟肠杆菌的蔓延是一个值得关注的现象，此类阴沟肠杆菌不仅对除碳青霉烯类以外的其他β-内酰胺类抗生素耐药率极高，对非β-内酰胺类抗菌药物庆大霉素、阿米卡星和环丙沙星的耐药率也显著高于其他阴沟肠杆菌，在治疗由此类细菌引起的各种感染时，抗生素的选择范围将极为有限。产AmpC酶细菌感染治疗注意事项绿脓杆菌感染的抗生素选择β-内酰胺类抗生素碳青酶烯类第四代头孢菌素单环类：氨曲南第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢他啶青霉素类：哌拉西林、替卡西林、美洛西林、羧苄西林

绿脓杆菌感染的抗生素选择非β-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物：以环丙沙星的抗绿脓杆菌活性为最强，新喹诺酮类药物对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌及非典型致病原的作用有所增强，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌的活性并没有增强。氨基糖甙类抗生素绿脓杆菌感染的抗生素选择关于联合用药对于多药耐药的铜绿假单胞菌，既往多主张联合二种抗生素进行治疗。但有研究表明，联合敏感的β-内酰胺类抗生素和一种氨基甙类药物治疗绿脓杆菌感染，其临床疗效并没有进一步增强。即便如此，对严重的绿脓杆菌感染一般仍不排除采用联合用药的方法。合理选择抗菌药物患者特点：感染部位，严重程度，预后，死亡率。当地药敏和流行病学资料：根据微生物流行病学资料选择能够覆盖所有可能致病菌的经验性治疗方案。抗菌药物特点：选择感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗菌药物进行早期经验性治疗。单药治疗或联合治疗：选择的根据要能：(1)充分覆盖所有可能的致病菌(2)考虑到急性耐药(3)药物之间是否有协同作用、相互作用。抗菌药物临床应用现状

当前抗菌药物使用存在的主要问题1、无指征或指征不强2、品种选择问题（品种多、商品名多）3、给药方案问题4、预防性使用问题5、管理方面的问题6、习惯于“传统”处方7、商业因素及其他问题国内外抗菌药物使用率比较抗菌药物使用率世界中国WHO美国英国卫生部要求实际使用率30％近年调查结果20％住院患者使用率22％43所医院18163例患者使用率<60％67～82％国内调查结果1、国家的研究能力，原创能力不强，药品以仿制为主，众多的厂家都在生产抗生素；2、抗生素市场的恶性竞争；3、医生对抗生素了解的局限；4、患者习惯性服用抗生素治病；5、抗生素虽属处方药，但很易买到；6、抗生素在畜牧业的大量使用。一、抗菌药物使用现状二、医院不合理应用抗生素归纳病原学检查----未能做到有样必采药物敏感试验----经病历抽查发现根据药敏试验结果用药仅占29.2%，标本送检率低经验用药----凭主观印象开药的较多1、病原学诊断少，经验用药多临床上使用抗生素常见现象:例：进行腰椎后路减压植骨内固定术患者，术后用头孢匹胺与克林霉素预防感染。分析：骨科手术以金葡菌感染为主，头孢匹胺为第三代广谱抗菌药，在胸、腹等部组织浓度比较高，并非骨科手术抗菌药物首选。关节和软组织、骨组织部位克林霉素浓度高，单用克林霉素即可。因此术后联用头孢匹胺和克林霉素防治感染无指征。2、无用药指征或用药档次过高，联合用药比例高抗生素选用不当及无指征用药所占比例较大。表1抗生素使用概况表2不合理用药分析

3、广谱抗生素联用

处方调查研究发现，为确保感染病灶的消除，医生常习惯广谱抗生素联用，如头孢噻肟+左氧氟沙星，头孢噻肟/舒巴坦钠+依诺沙星，哌拉西林/他唑巴坦钠+依诺沙星+甲硝唑联用等。后果：大量使用三代头孢类抗生素将会导致超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)等多重耐药的增加，两种广谱抗生素联用可增加细菌耐药性和二重感染的发生率。抗厌氧菌药物的滥用将增加耐药肠球菌的增加。4、抗生素配伍不当例：青霉素类、头孢菌素与氯化钾或胰岛素同组静滴。分析：青霉素头孢菌素宜快速静滴，以便在较短时间内有数次高峰浓度冲击细菌，更有效的发挥杀菌作用。

氯化钾静滴速度如果很快会导致心脏骤停，胰岛素静脉滴注速度过快可导致低血糖。以上两者同组静滴必然导致执行上的矛盾，必然将减慢输液速度，从而导致青霉素类、头孢菌素类抗感染的疗效降低。青霉素钠160miu，静脉滴注，每日1次；青霉素钠160miu，静脉滴注，每日2次；但给药时将第1次青霉素的用量静滴完毕，间隔另外一部液体后，又续滴第2次用量，这样本是

2次/d给药的青霉素，却在相隔不到2h内全部进入患者体内。5、给药方法不合理例一①青霉素的血浆半衰期t1/2

仅为0.65～0.7hr，用药3－4h后约90%已排泄，6h后血药浓度已低于MIC。②极易使细菌产生耐药性。分析：

例二喹诺酮类如氧氟沙星、环丙沙星等由于半衰期较长和较明显的抗生素后效应(PAE)，给药间隔时间可延长为12h。现发现喹诺酮抗生素具有浓度依赖性，一天给药一次即可。头孢曲松、头孢尼西、氟罗沙星、罗红霉素、阿奇霉素因其半衰期较长，均可1次/d用药;三代头孢菌素如头孢哌酮、头孢他啶等由于血药浓度高和抗菌活性强，给药间隔时间也可延长为12h。6、剂量过大或过小（1）超剂量用药:有相当部分药物在给药剂量上偏大，如术前使用克林霉素磷酸酯粉针剂1.5g＋0.9％氯化钠注射液100ml，浓度达15mg/ml，远远超过说明书中浓度≤6mg/ml。

（2）给药剂量不足:给药剂量不足不能达到治疗目的，而且易产生耐药菌株，使感染更难控制，如口服头孢拉定、头孢氨苄，成人每日剂量小于1g就低于最小治疗剂量。

7、疗程过长或过短分析：一般围手术期用药应根据手术清洁程度分级用药，感染病人一般持续用药至体温恢复正常、症状消退后72～96hr。用药2～3d疗效不明显时，应及时更换药物或根据药敏试验结果调整用药。（1）统计发现，50％以上的手术患者预防感染用药疗程过长，有的患者无明显感染症状，预防用药长达12天。（2）手术前后预防应用时间过长，忽略了长期使用抗生素，引起二重感染及医院感染的发生，如软组织损伤，闭合性骨折，使用抗生素时间≥15d，造成浪费及患者经济负担。（3）门诊处方调查时，发现在每天1次静脉滴注处方中，有若干例仅用青霉素1天。应用青霉素只有1天，如此短的疗程，通常并不能确定其是否无效，在重复用药时易产生耐药性。8、换药过于频繁经验用药一天或两天后，未见明显疗效时，极易立即更换其他类别或高档次的抗生素。换药过频，如抗生素仅用药1天就更换或用药时间小于2天者，容易造成细菌的耐药。频繁更换抗生素，药物不良反应发生率直线上升，同时增加了病人的经济负担。

9、无药物不良反应和疗效观察指标（1）目前临床上尚缺少抗生素类药物血药浓度监测，尤其是毒副作用较大，治疗浓度与中毒浓度接近的氨基糖苷类，包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。现在我们科室已开展万古霉素的血药浓度监测（TDM)（2）某些特殊部位的感染，确定感染部位是否已达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应的发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。注：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等由于其毒性低，治疗浓度范围宽，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量可达到有效浓度水平，不致发生毒性反应，因此原则上对上述抗生素不需将TDM列为常规。（3）临床上尚缺少机体发生病变时，如肝功能病变、肾功能减退等，或者特殊体质，如新生儿或老年人，药物在体内过程的改变。10、同类化学结构的商品名多，缺少综合评价市场上同一化学结构的抗生素的商品名繁多，同一药品商品名有的多达数十种。不同厂家的同类化学药品其临床疗效、毒副作用存在着一定差异，如头孢曲松进口的罗氏芬与国产的泛生舒复其临床疗效则相差较大，价格更是相差悬殊。尚缺少对不同厂家同一药品综合评价的研究与报道，这使得临床上抗生素的不合理用药存在较大的安全隐患。三、存在问题的原因分析1、监管机制不健全《抗菌药物临床应用指导原则》前言几点说明(P10):本《指导原则》为临床应用抗菌药物获取最佳疗效，并最大程度避免或减少不良反应而制定，不是教材书或参考书，也不涉及具体的给药方案。3.本《指导原则》中抗菌药物临床应用的基本原则在临床治疗中必须遵循，各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各种感染的病原治疗则供临床医师参考。5.本《指导原则》仅涉及国内临床常用抗菌药物的部分品种，重点介绍各类药物的抗菌作用、适应证和注意事项，有关抗菌药物临床应用的详细内容仍应参考有关专业书籍。8.“病原治疗”中除本《指导原则》所列通常选用的药物品种外，临床医师可根据患者临床情况、细菌耐药性及当地药物供应情况选用最合适的抗菌药物。1.1抗生素的使用没有严格的管理规定在临床学术讨论上有一些用药原则，如应针对病情尽量使用有效的、价格低廉的抗生素；同类有效的抗生素应首先使用低档次的抗生素。临床使用抗生素随意性很大，多数是根据临床经验，没有可靠的科学依据，由于没有抗生素使用规范，在医疗质量评价上无法对临床是否正确使用抗生素进行科学的评价。1.2药品随意买卖导致抗生素滥用随着医药市场的开放，市场出现了很多企业和私立药店、诊所，虽然很大程度上方便了患者，但实际上抗生素在每家药店都可随意买到，导致抗生素使用失控。2、医务人员对抗生素的认识不足很多临床医生在业务发展上，把重点放在对疾病的诊断上，未能深入了解药物知识，如药物的成份、疗效特性、体内过程，配伍禁忌等，从而造成抗生素的滥用。3、药学人员的素质医院重医轻药的现象使药学工作者在临床药学上难以发挥作用。医院药学专业技术人员的业务技术培训得不到重视，临床药学工作开展举步维艰，加之没有有效的制度保证药学工作者深入临床，协助合理用药。药学工作者自身的业务素质不高，对临床合理用药难以发挥指导作用。

4、不良促销药品种类繁多，导致药品销售的恶性竞争利益促动，导致商业贿赂四、建议(1)规范抗生素使用的管理，把抗生素的临床应用管理作为医疗质量管理、药政、药品管理的重要内容，制定抗生素使用的规定、规范，并作为医院管理、医疗质量管理、药品管理的重要内容，同时制定相应的处罚措施，使抗生素的使用规范化、科学化。

①药物选择正确无误；②用药指征适宜；③疗效、安全性、使用价格对病人适宜；④剂量、用法、疗程妥当；⑤用药对象适宜（无禁忌症、不良反应）；⑥调配无误（包括提供适宜的用药信息）；⑦患者依从性良好。借鉴WHO与美国卫生科学管理中心提出的合理用药的7项生物医学标准：抗菌药物合理用药点评依据卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》2004.8卫生部《抗菌药物临床应用监测网》、《细菌耐药性监测网》2005《处方管理办法》2007.5卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知（48号文件）2008.3卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（38号文件）2009.3《医院处方点评管理规范（试行）》2010.3

门诊抗菌药物不合理应用点评

1、无适应症启用抗菌药物分析：诊断“贫血NOS”无启用抑菌药物“克拉霉素缓释片”指征。编号01分析：1、诊断“胆囊结石”无启用抑菌剂克拉霉素（诺邦）缓释片指征，且克拉霉素缓释片在胆囊中浓度不高。2、使用频次有误，应为Qd。编号022、超档次选用抗菌药物分析：①门诊患者需使用抗菌药物治疗的，原则上只能选择一线药物，如因病情需要使用二线药物的，应经具有中级医师及以上任职资格的医师同意，并在处方上加签。原则上禁止在门诊治疗中使用三线抗菌药物。②“腰椎退行性病变”无启用抗菌药物泰能（亚胺培南/西司他丁）指征，泰能作为三线的特殊管理抗菌药物，应严格掌握使用指征；且该处方中泰能使用频次为“Qd”不合理；泰能使用剂量“1.00mg”不合理。3、不合理合并用药编号01分析：门诊原则上应使用单一抗菌药物治疗，尽可能避免联合用药。需要联合应用的，只能选择两种一线抗菌药物。严禁三种抗菌药物联用（抗结核、抗麻风等治疗除外）；诊断“皮脂腺囊肿并感染”无三联使用抗菌药物的指征。药物选择不合理：加替沙星在皮脂腺的药物浓度低，不适合作为该类疾病抗感染治疗。编号02诊断：慢性胃炎用药：奥硝唑胶囊0.5g，Bid雷尼替丁片0.15g，Bid分析：奥硝唑与雷尼替丁或西咪替丁等药物合用，可使奥硝唑加速消除而降效，并可影响凝血，因此禁忌合用。

4、用法不合理编号01用药：头孢尼西2.0gBid分析：半衰期长，一天一次给药足可维持一天的抑菌效果。编号02用药：头孢曲松2.0gBid分析：半衰期长，一天一次给药足可维持一天的抑菌效果。分析:

阿洛西林应加入5%的葡萄糖氯化钠注射液或5-10%葡萄糖注射液中，使用生理盐水做为溶媒易导致阿洛西林难以溶解。编号015、溶媒选择不合理分析：1、克林霉素磷酸酯（福德）静脉输注浓度为800mg/100ml，稀释浓度过大，应为用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成不超过6mg/ml浓度的药液；2、克林霉素磷酸酯（福德）注射液静脉滴注每日1次频次有误。编号02门诊喹诺酮类药物专项点评根据卫办医政发〔2009〕38号文件《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》：

氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

喹诺酮类药物品种概况：

国外批准使用约6个品种，国内批准上市的品种多达约18个加替沙星：由于对血糖的严重影响，国外早已淘汰，其原研厂也早已退出市场；但国内该品种当作“新药”、有约100家企业生产，2007年高居喹诺酮类第二位，所有临床用药量排名第11位。洛美沙星、氟罗沙星：由于存在明显的光敏毒性，国外已经不再生产和使用；洛美沙星近50家生产，为所有抗菌药物临床用量排名第37位，氟罗沙星近30家企业生产，排名第53位。司帕沙星：由于存在明显的心脏和光毒性，国外已经停止生产；我国用量排名第39位。芦氟沙星：除消除半衰期长外，药效特征不具有优越性，国外未曾生产；我国用量排名81位。编号01分析：喹诺酮类药物禁用于18岁以下的儿童、青少年。编号02分析：①选用药物不合理；②该处方总金额达685.20元，超过了“单张处方不超过300元”的规定，为大金额处方。编号03分析：①选用药物不合理；②重复使用喹诺酮类药物不合理；如为序贯治疗，从治疗的疗效及费用考虑，应使用加替沙星胶囊（7.90元/天），而非甲苯磺酸托氟沙星胶囊（13.40元/天）。分析：三种高档抗菌药物（三代喹诺酮+三代头孢+抗厌氧菌药）联用不合理。根据《抗菌药物临床应用指导原则》：门诊原则上应使用单一抗菌药物治疗，尽可能避免联合用药。需要联合应用的，只能选择两种一线抗菌药物。严禁三种抗菌药物联合应用。编号04编号05分析：“病毒性感冒”启用第四代喹诺酮类抗菌药物“加替沙星胶囊”无指征。编号06分析：①诊断“上呼吸道感染”主要为病毒性感染，仅合并细菌感染者才有启用抗菌药物的指征。该诊断无启用三代喹诺酮类抗菌药物“左氧氟沙星注射液”的指征。②门诊抗菌药物的使用，应以口服为主，严格控制静脉输液静脉推注的形式使用抗菌药物。编号07分析：诊断“冠心病”无启用第四代喹诺酮类抗菌药物“莫西沙星片”指征。分析：1、诊断“糖尿病NOS”启用喹诺酮类抗菌药物“左氧氟沙星注射液”无指征。2、左氧氟沙星可导致血糖异常。美国FDA对1997年11月至2003年9月自愿报告系统的不良事件报告统计发现，与加替沙星相关的血糖异常事件占总事件的24%，左氧氟沙星为1.6%、环丙沙星为1.3%、莫西沙星为1