医学课件-前列腺癌的内分泌治疗

前列腺癌的内分泌治疗方芳湖南省岳阳市一人民医院PC/GYN/BC-1001-ZO-0001前列腺癌内分泌治疗的奠基人

查尔斯-霍金斯CharlesBrentonHuggins

1901－1998

UniversityofChicagoGoldMedals,AMA,1936,1940

AmericanCancerSociety,1953

RudolfVirchowSociety,1964

CharlesL.MeyerPrize,1943

ComfortCrookshankPrize,1957

CameronPrize,1958

ValentinePrize,1962

HunterAward,1962

Laurea,1964Endocrine-inducedregressionofcancers内分泌治疗诱导癌细胞凋亡诺贝尔医学奖NobelPrizeinMedicine1966

结论：前列腺癌细胞是激素依赖性的,当供应的激素去除后癌细胞会死亡.StudiesonprostaticcancerIITheeffectofcastration,ofestrogenandofandrogeninjectionontheserumphosphatasesinmetastaticcarcinomaoftheprostate.CancerRes,1941,1:293-9.前列腺癌内分泌治疗的基础睾酮LHRH垂体皮质醇肾上腺雄激素前列腺睾丸肾上腺下丘脑LHACTHCRH睾酮90%LHRH:促黄体生成激素释放激素LH:黄体生成激素CRH:促肾上腺皮质素释放激素ACTH:促肾上腺皮质激素内分泌治疗的目的降低体内雄激素浓度。抑制肾上腺来源雄激素的合成。抑制睾酮转化为双氢睾酮。阻断雄激素与其受体结合。内分泌治疗的可选方式1、去势治疗（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）一.去势治疗睾丸切除术：去除睾酮及DHT（双氢睾酮）的主要来源药物去势（LHRHa）：抑制LH的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下调LHRH分泌，抑制雄激素活性目的：使血清睾酮达到去势水平什么是LHRHa促黄体生成素释放激素类似物与垂体LHRH受体持续作用，导致受体下调抑制垂体分泌LH，从而抑制睾丸分泌睾酮使用前需注意Flare现象（或点火效应），可通过服用抗雄激素加以预防代表药物：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林FLARE现象在注射LHRHa后睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3-4周是可达去势水平（但也有10%的患者睾酮不更达到去势水平）。因睾酮的一过性升高可能会导致病情的加剧，所以初次使用时应在注射前2周或当日开始使用抗雄药物。使用方法皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare现象（点火效应）LHRHa？

睾丸切除？

不同方法达到睾酮抑制的时间睾丸切除术：手术后3－12小时己烯雌酚：用药后21－60天LHRHa：用药后3周根本目的：睾酮去势水平048122436480248101214161820时间(周)血清睾酮浓度

(nmol/L)LHRH(n=148)睾丸切除术(n=144)Peeling1987睾酮抑制能力与睾丸切除术相同小结在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，LHRHa与睾丸切除术相同LHRHa可以代替睾丸切除术LHRHa是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治疗LHRHa较睾丸切除术昂贵二.抗雄A.纯抗雄激素（非甾体类）：

与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Flutamide(氟他胺)、Nilutamide（尼鲁米特）、Casodex（康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾体类）：

除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。纯抗雄激素的作用机制雄激素受体抗雄激素睾酮双氢睾酮竞争性抑制，有受体结合活性为1:5:5001×5×500×纯抗雄激素的比较氟他胺尼鲁米特康士得每日服用一次乳房触痛70％乳房肿胀55％性欲维持100％每日服用一次暗适应延迟40％酒精不耐受10％恶心呕吐6％间质肺炎3％每日服用3次乳房发育61％腹泻、腹痛15％肝功能损害10％罕见淤胆性肝炎资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上的差异1

SchellhammerPF,etal.Urology1997;50:330-336.2PCTCG,Lancet2000;355:1491-1498.3KlotzL,etal.BJUInternational2004;93:1177-1182.缓解治疗（晚期、转移PCa）

减轻症状，改善生活质量辅助治疗（局限性、局部晚期PCa）

手术或放疗后预防复发

治疗残留肿瘤新辅助治疗（局限性、局部晚期PCa）

在手术或放射治疗前应用

缩小肿瘤，改善肿瘤分期PC内分泌治疗的种类及定义缓解治疗适应症转移性前列腺癌，包括N1和M1。内分泌治疗方式去势最大限度雄激素阻断MAB间歇内分泌治疗IHTMAB理论基础单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用目前常用方法为去势治疗＋抗雄激素其他包括肾上腺切除术及抗肾上腺药物方法：LHRHa+非类固醇抗雄药物（氟他胺、康士得）最大限度雄激素阻断(MAB)：MAB与单纯去势相比

可延长总生存期3－6个月

平均5年生存率提高2.9%*

死亡风险降低20％,相应延长无疾病进展生存期***Lancet,2000;355:1491-8**BJUInt,2004

;93:1177-82间歇内分泌治疗IHT治疗模式：多为MAB，也可药物去势。停止标准：PSA《0.2ng/ml后，持续3-6m。重新开始标准：PSA>4ng/ml。间歇性内分泌治疗的基础是药物去势潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期肿瘤是否会进展IHT的意义可保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程。辅助治疗辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。

辅助内分泌治疗适应症：

1.病理切缘阳性2.pN+

3.pT3或≦pT2伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml);4.局部晚期放射治疗后定义CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版辅助内分泌治疗

目的：治疗切缘残余病灶治疗残余阳性淋巴结治疗微小转移病灶提高长期生存率CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版辅助内分泌治疗

方式：最大限度雄激素阻断药物或手术去势抗雄激素治疗甾体类非甾体类诺雷得康士得CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版辅助内分泌治疗时机与时限治疗时机：

多主张术后或放疗后即刻开始治疗时限：

根据病理分期、副作用和患者经济状况而定CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版手术后辅助治疗ECOG7887

根治性前列腺切除术+淋巴结清扫

(淋巴结阳性n=98)随机分组即刻内分泌治疗

(70%‘诺雷德’[戈舍瑞林],

30%双侧睾丸切除术)MessingetalNEnglJMed,2006,7:472-9病情观察到复发N＝47N＝51ECOG7887:总生存率P＝0.040102030405060708090100110120020100406080时间(月)生存概率%即刻内分泌治疗(n=47)延迟内分泌治疗(n=51)9070503010MessingetalNEnglJMed,2006,7:472-9中位随访时间：7.1年T1-2

或T3-4

，N0-1

M0(n=415)随机分组放射治疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg(n=207)单纯放射治疗(n=208)病情进展时激素治疗BollaM

etalLancet,2002；360：103-8放疗后辅助治疗EORTC22863EORTC22863:5年总生存率生