(骆丹)皮肤系统药源性疾病的防治2011-9-5

皮肤系统药源性疾病(药疹)

的监测及防治

(全国临床病例分析与合理用药高级研修班)

南京医科大学第一附属医院皮肤性病科骆丹博士

2011-9-4合肥一、主要内容

1.药源性疾病总论

2.药源性疾病诊断治疗原则

3.药源性肺部疾病

4.药源性胃肠疾病

5.药源性肝脏疾病

6.药源性心血管系统疾病

7.药源性肾损害

8.药源性血液病

9.药源性皮肤疾病

10.药物性精神障碍

11.药物性周围神经病

12.药物变态反应及防治原则

13.非甾体抗炎药的不良反应机制及对策

14.抗菌药物的不良反应及合理使用

15.降糖药的不良反应及合理使用

16.药物代谢性相互作用与不良反应

17.中药药源性疾病

18.药物流行病学在药源性疾病研究中的应用

19.《药品不良反应监测管理办法》释义北京市药品不良反应监测中心定于2004年05月中旬在北京举办《药源性疾病及药品不良反应监测法规培训班》，为期6天药源性皮肤病是指由药物引起以皮肤黏膜为主要病变部位的（变态反应性？）疾病，是药物不良反应在皮肤上的表现。在药物不良反应中占有重要地位。一般药源性皮肤病主要是指药疹（亦称药物性皮炎（dermatitismedicamentosa），属于药物不良反应（ADR）的一类。），是药物通过口服、注射、吸入或外用等途径进人人体在皮肤黏膜上引起的炎性反应接触性皮炎？

主要内容病因及发病机理临床表现

诊断与鉴别诊断治疗预防与监测病因（举例泰诺）

药物因素个体因素

个体因素不同个体对药物反应的敏感性差异较大。主要受遗传因素影响。常引起药疹的几类药物抗生素类解热镇痛类磺胺类镇静抗癫痫类抗代谢类、血清制品中医中药发病机理

免疫性（变态反应性）反应——非免疫性反应

IgE依赖型变态反应（Ⅰ型变态反应）细胞毒型变态反应（Ⅱ型变态反应）免疫复合物型变态反应（Ⅲ型变态反应）淋巴细胞依赖性变态反应（Ⅳ型迟发型变态反应）免疫性反应多数药疹是因药物的变态反应所致。引起免疫反应的物质可以是药物原形。更多的是其降解或代谢产物。亦可是药物中的赋形剂及杂质。少数药物（如磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及某些避孕药等）进入人体后，在光线诱导下可转变为抗原性物质，所引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。

变态反应所致的药疹的特点

只发生于少数对药物过敏的患者皮疹与药物的药理和毒理作用无关有一定的潜伏期短：解热镇痛药、抗生素类长：抗代谢类、抗结核类、抗癫痫类皮疹形态多样化多价过敏及交叉过敏抗过敏治疗有效非免疫性反应过量反应蓄积作用免疫效应途径的非免疫性活化药物的相互作用光毒性反应酶缺陷或抑制

临床表现

固定型药疹紫癜型药疹湿疹型药疹麻疹样或猩红热样药疹荨麻疹及血管性水肿型药疹多形红斑型药疹大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹剥脱性皮炎或红皮病型药疹光感性药疹痤疮样药疹其它

诊断有明确服药史典型临床表现

有一定的潜伏期瘙痒明显全身性发疹除固定型药疹外多对称性分布皮损颜色鲜红

实验室检查

体内试验：皮肤试验药物激发试验体外试验鉴别诊断

与麻疹、猩红热鉴别（感染性疾病）大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹应与金葡菌性烫伤样皮肤综合征鉴别SSSS体内and体外试验（1）皮肤试验：以皮内试验较常用，准确高。（2）药物激发试验：——药疹消退一段时间后，内服试验剂量（一般为治疗量的1／8～1／4或更小量），以探查可疑致敏药物。——此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹，同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时（如抗结核药、抗癫痫药等），禁止应用于速发型变态反应性药疹和重型药疹患者。2．体外试验体外试验安全性高，可选择嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、放射变应原吸附试验、淋巴细胞转化试验、琼脂弥散试验等，但上述试验结果均不稳定预防避免滥用或乱用药物用药前要查清患者有无药物过敏史要按规定作皮肤试验（青霉素、链霉素、血清制品、普鲁卡因等药物时应作皮试，皮试前还应备好急救药物，以应急需，皮试阳性者禁用该药）。考虑到药疹时，立即停用一切可疑药物治疗停用可疑致敏药物及结构相似的药物多饮水或予以静脉输液以促进体内药物的排泄注意交叉过敏或多原过敏1．及时治疗及时治疗的内容包括及时停用致敏药物（消除致病因素）在内，停用停药后的治疗则是消除已产生的病变及对症治疗。注意3种情况：

---a轻症，如各种轻症药疹，较单纯的荨麻疹，血管性水肿等；---b危急，如过敏性休克喉头水肿哮喘等，需分秒必争，全力救治；---c是早期并非严重，或出现早期表现后未及时停用致敏药物，以至发展为重症反应。如急性肝衰竭，肾脏病变，剥脱性皮炎，中毒性表皮坏死性松解症等，在严重病变形成之前给予合理处理，也可能减少死亡或缩短病程。

早期症状可为发热、发疹性皮疹、严重瘙痒、出血性皮疹等一般症状，很快转为严重的或足以致死性反应。

2．轻症病例处理轻症病例包括皮肤瘙痒、单纯的荨麻疹及血管性水肿、单纯的红斑丘疹性反应等一般于停用致病药物后多可较快消退。有些皮肤症状略重者，可给抗组胺药物，必要时也可给小剂量的皮质激素内服，皮肤症状较著时也可给对症的局部治疗。3．紧急病例抢救药物变态反应病例中紧急者主要是即发型反应如过敏性休克、喉头水肿、支气管哮喘等。休克患者先要设法升高其血压（举例自行上楼）喉头水肿者先解决呼吸困难或窒息等（皮肤科-耳鼻喉科联合举例）4．重病症处理重病症例如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死性松解症、重症多形性红斑及其他虽无重症皮肤问题但却合并重要内脏损害的病例这些病例的病情复杂并且多较严重，需积极、全面抢救。拖延时间或片面处理，常导致不良后果。治疗和抢救过程中，注意下列各项要点。（1）抓住重点，解决主要矛盾：以别嘌呤醇、抗结核药、大伦丁引起剥脱性皮炎为例，入院时除严重的皮肤症状外，常合并严重脱水、酸中毒或肝、肾病变。这种患者易于进入DRESS（药物相关的伴嗜酸粒细胞增多性和系统症状的药物性皮炎），又称HSS（超敏反应综合征）（2006.3国际皮肤科杂志综述）表1药物过敏综合征(DIHS)诊断标准(2002)概念本病系伴发高热与脏器损害的药疹,停药之后症状仍呈迁延为其特点。多数病例于发病后2~3周时出现HHV-6再激活现象。主要所见1于投用某些特定药物之后迟发型发病并迅速扩展为红斑,多数情况下进展为红皮病。2于停用原因药物之后,症状仍可迁延2周以上。3伴有38∃以上的发热。4伴发肝功能损害。5伴发血液学改变,常具下列1项以上:a)白细胞增多(>11000/mm3)b)出现异型淋巴细胞(>5%)c)嗜酸细胞增多(>1500/mm3)6淋巴结肿大。7

HHV-

6再激活。典型DIHS:具备上列全项非典型DIHS:具备1~5项,其中第4项也可表现为其他脏器重度损害。参考所见1原因药物多为抗惊厥药、氨苯砜、水杨酰偶氮磺胺吡啶、别嘌醇、米诺环素及美西律等,多于服用后2~6周发病。2皮疹在早期表现为红斑丘疹型或多形性红斑形,尔后可进展为红皮病。呈有颜面浮肿、口周红丘疹、脓疱、小水泡或有鳞屑等特征。粘膜亦可见发红、点状紫斑及轻度糜烂。3临床屡见复燃者。4

HHV-6再激活:a.双份血清HHV-6

IgG抗体滴度增升4倍(2管)以上。此以分别于发病后14天以内及28天(或21天)以后采血检测为可靠;b.由血清(血浆)中检出HHV-6DNA;c.外周血单核细胞或全血中HHV-6DNA明显增加。5除HHV-6之外,亦可检出CMV的再激活。6多脏器损害可表现为肾损害、脑炎、肺炎、甲状腺炎和心肌炎等。

（2）从整体出发全面考虑对严重过敏反应的病例，尤其是可能存在两个或两个以上器官病变的患者，在治疗中一定要从整体观点出发全面处理，并且原有疾病和药物变态反应病变之间的相互关系也要求全面处理。一般应注意以下几个问题——1）内脏器官的功能2）水和电解质平衡3）支持疗法：4）预防感染：5）用药力求简单，避免交叉过敏：6）注意多价过敏：7）中医治疗原则：8）密切观察：

重型药疹治疗

原则为及时抢救、降低死亡率、减少并发症、缩短病程。及早足量使用皮质类固醇激素IVIg（静脉丙球20g/d）预防和治疗继发感染加强支持疗法加强护理局部治疗

皮质激素应用原则（单讲）用于症状较重，病程较长或用其他药物不能控制的情况，其用药剂量必须足以抑制症状。例如严重的血清病样综合征，严重的血液学反应，重症多形性红斑型反应，剥脱性皮炎