医学遗传学课件-表观遗传学

第三章表观遗传学(epigenetics)表观遗传学概述相同的基因型不同的表现型

基因表达模式表观现象决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。基因表达模式由表观遗传修饰决定。表观遗传学(epigenetic)概念：是研究不涉及DNA序列变化的基因表达和调控的可遗传修饰作用，研究从基因演绎为表型的过程和机制。基因表型Onegenome----multipleepigenomeDNA水平：DNA甲基化RNA水平：microRNA蛋白质水平：组蛋白修饰染色质水平：染色质重塑以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。第一节表观遗传修饰机制一、DNA甲基化和组蛋白修饰DNA甲基转移酶催化胞嘧啶5位甲基化胞嘧啶5-甲基胞嘧啶DNA甲基转移酶（一）DNA甲基化（DNAmethylation）CpG岛（CpGislands）

（二）DNA甲基转移酶（三）DNA甲基化与基因表达（四）组蛋白修饰与染色质重塑Histonemodification（四）组蛋白修饰与染色质重塑Histonemodification

构成核小体的组蛋白氨基端可以被各种酶进行各种修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等，组蛋白修饰可以改变DNA-组蛋白的相互作用，使染色质的构型发生改变，称为染色质重塑。二、非编码RNANon-codingRNA,ncRNAssiRNAs(shortinterferingRNAs)miRNAs(microRNAs)piRNAs(piwi-interactingRNAs)总结

真核细胞中存在着一个由小RNA分子调节，组蛋白修饰和DNA甲基化系统共同组成的一个表观遗传修饰网络，有序地调控基因特异性表达。三、基因组印迹Genomicimprinting

也称做遗传印迹（geneticimprinting）指来自父母双方的同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。由不同性别的亲本传给子代的同一染色体或基因可以引起不同的表型。遗传印迹现象马骡驴骡差异较大正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m遗传印迹现象♀♂Prader-Willisyndrome,PWS（父源）：肥胖、矮小,中度智力低下Angelmansyndrome,AS（母源）：共济失调,严重智力低下和失语

疾病的基础：15q11-13微缺失微缺失的关键区域有成簇排列富含CpG岛的基因表达调控元件——印迹中心（imprintingcenters,ICs）父源(非甲基化)母源（甲基化）染色体上的ICs呈现差异甲基化

人类基因组已发现ICs50多个，分布于基因组的12个区域，大多成簇排列，与疾病发生相关。Beckwith-WiedemannsyndromeBWS：11p15.5IGF2：胰岛素样生长因子2H19:胎肝文库第19cDNA克隆DMR1:差异甲基化区域CTCF：锌指蛋白P：启动之E：增强子：非甲基化CpG

：甲基化CpG印迹调控区父源等位基因表达母源等位基因表达四、基因表达的再编程reprogramming五、X染色体失活XchromosomeinactivationXicX-inactivationcentreXist

X-inactive-specific-transcript第二节表观遗传与疾病Rett综合症英国兰开夏郡乔利市4岁女童汉娜·史密斯生来就患有一种罕见的里特综合征（RettSyndrome），她每次入睡后，都可能会癫痫发作，窒息丧命。所以父亲斯蒂夫和母亲谢丽尔不得不在汉娜的床边永久性地安装上一个监控摄像头和一个婴儿监控器，每当汉娜入睡后，父母必须轮流“值班”，一整夜对她进行监控，以防这个“睡美人”会突然疾病发作而丧命。METHYL-CpG-BINDINGPROTEIN2;MECP22.脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）

把Xq27.３处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragileX，fraX），由其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。

男性发病率1/1000～1/1500，智力低下，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。核型：46，fraX（q27）YCCGCCG

转录因子招募HDAC间接影响染色质结构第三节表观遗传与肿瘤大连地区胃癌患者CIMP-H图谱大连地区胃癌患者CIMP-L/N图谱非癌对照个体临床资料及CIMP分析

不同胃组织中CIMP分布

在细胞老化过程中，DNA甲基化会发生动态改变。因此在心脑血管疾病（动脉粥样硬化冠心病等）这些与年龄相关的疾病中都可以检测到甲基化异常的证据。许多基因甲基化与年龄相关，可以称之为A型甲基化基因，如Er