lu t淋巴细胞医学基础

T淋巴细胞T细胞介导的细胞免疫应答T细胞对抗原的识别T细胞的活化、增殖和分化T细胞的效应功能T淋巴细胞T细胞的分化发育T细胞的表面分子及其作用T细胞亚群2学时2学时T淋巴细胞T细胞的分化发育T细胞在胸腺中的发育T细胞在外周淋巴器官中的分化发育T细胞的表面分子及其作用T细胞亚群T细胞的功能主要淋巴器官和组织中枢免疫器官概念：免疫细胞发生、发育、分化和成熟的场所组成：骨髓、胸腺和禽类特有的法氏囊外周免疫器官概念：成熟T、B细胞定居和接受抗原刺激后发生免疫应答的场所。组成：淋巴结、脾脏和粘膜相关的淋巴组织胸腺微环境胸腺细胞胸腺基质细胞 胸腺上皮细胞

MjDC成纤维细胞T

细胞在胸腺内发育的三个阶段T细胞在胸腺发育过程中的核心事件T

细胞在胸腺内发育的三个阶段依据CD3及辅助受体CD4和CD8的表达:双阴性阶段（CD4–CD8–T细胞）双阳性阶段（CD4+CD8+T细胞）单阳性阶段（CD4+

CD8-

or

CD4-CD8+

T细胞）T细胞在胸腺发育过程中的核心事件T细胞受体（TCR）的多样性自身MHC限制自身免疫耐受淋巴细胞抗原受体多样性的生物学意义淋巴细胞受体多样性（个体水平）最终可达到1015-1018，形成容量庞大的TCR和BCR库，赋予个体几乎是无限的抗原识别和应答能力，保证个体在多变环境中能和外来抗原（病原体）发生有效的免疫应答Pathogen

recognition

by

adaptive

immunity:

greatvariety,

selectivity克隆分布The

TCR

is

a

clonally

distributed

receptorTheimmunesystemiscomposed

of

a

repertoirofclones,

each

clone

with

adistinct

receptor

for

antigen(MacFarlane

Burnet:

Clonalselection

theory-who

realizedthe

cellularbase

fordiversity).Repertoire

of

clonesHow

can

we

understand

the

great

variety

of

adaptiveimmunity

for pathogen

recognition?TCR多样性来自V、(D)、J基因片段发生的重组TCR

胚系基因中，V区基因由内含子将V,(D),J

基因片段相互隔开，在淋巴细胞分化成熟过程中，要编码完整的功能性的TCR多肽链必须在这些成簇存在的基因中选择某些基因片段，在特异性重组酶的作用下重新进行组合，这一过程称为基因重排（

generearrangement）。多样性机制abTCR胚系基因片段组合abV5057D2J7013VJ,

VDJ连接多样性3x1031x103连接机动性++N区核苷酸插入

(non-germline

geneencoded

nucleotides)V-JV-D、D-J总的多样性~1015TCR多样性的产生机制输向外周T细胞库胸腺T细胞在胸腺的发育祖T

细胞CD3-

CD4-CD8-

(TN)β链基因

D-J重排

V-DJ重排前T细胞CD3lowCD4+CD8+(DP)表达pTa:bα链基因

V-J重排CD3lowCD4+CD8+(DP)TCRablow皮质髓质交界处CD3+CD4+CD8-TCRab(SP)CD3+CD4-CD8+TCRab(SP)同胸腺上皮细胞表面抗原肽-MHCI或I类复合物以适当亲和力结合，继续发育CD8+或CD4+SP

T细胞，获得自身MHC限制性（MHCrestriction）不结合或高亲和力结合的

DP细胞发生凋亡成熟T细胞CD3+CD4+CD8-TCRab(SP)CD3+CD4-CD8+TCRab(SP)克隆删除、获得自身耐受性（self

tolerance）阳性选择

阴性选择识别DC、Mj表面自身抗原肽-MHC、高亲和力结合的SP细胞T

细胞在胸腺发育过程中获得抗原识别受体（TCR）多样性（diversity）自身MHC限制性（MHC

restriction）（阳性选择）自身耐受性（self

tolerance）（阴性选择）T淋巴细胞T细胞的分化发育T细胞在胸腺中的发育T细胞在外周淋巴器官中的分化发育T细胞的表面分子及其作用T细胞亚群T细胞的功能T细胞在外周淋巴器官中的分化发育抗原依赖阶段识别抗原（初始T细胞）活化克隆增殖效应和记忆T细胞d

a实质皮质髓窦和髓索：

B/T细胞、大量浆细胞、网状细胞和巨噬细胞副皮质区（胸腺依赖区——T细胞定居场所）

T细胞、巨噬细胞、并指状树突状细胞HEV浅皮质（胸腺非依赖区——B细胞定居场所）淋巴滤泡（生发中心）B细胞、滤泡树突状细胞、

CD4＋T细胞中央髓质Site

where

lymphocytes

an

bbb6ccessory

cells

arelocalized,

concentrated

and

respond

to

antigens幻灯片17bbb6lymph

nodes

are

the

organs

in

which

adaptive

immune

responses

tolymph-borne

antigens

are

initiaedIBM,

2011/2/14（主动脉旁淋巴结）（腋下淋巴结）（乳糜池）（腹股沟淋巴结）（颈部淋巴结）（肋间血管）（引流淋巴结）（胸导管）（肠道血管）淋巴系统收集并转运感染部位抗原至局部引流淋巴结 。启动免疫应答T细胞体内再循环趋化募集T淋巴细胞T细胞的分化发育T细胞在胸腺中的发育T细胞在外周淋巴器官中的分化发育T细胞的表面分子及其作用T细胞亚群T细胞的功能T细胞抗原受体（T

cell

antigen

receptor,TCR）T细胞表面的特征性标志TCR识别抗原的MHC限制性TCR-peptide-MHC复合物T细胞不能识别天然完整的、游离的（cell

free）抗原分子；T细胞仅识别经抗原提呈细胞降解，并由MHC分子递送到细胞表面的线性肽段TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别bbb5幻灯片22bbb5cell-associatedantigenIBM,

2011/2/16CDR-

-

++

-

-TCRcomplexTCR——克隆分布fi

抗原识别所有T细胞表达相同的CD3分子fi

信号转导p56LCK→免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体vs.

抑制性受体激活性受体胞内段带有ITAM招募PTK启动激活信号的转导抑制性受体胞内段带有ITIM招募PTP终止激活信号的转导ITAM

：含有-[YxxL/V]x7-11[YxxL/V]-保守序列

Y：酪氨酸；L／V：亮氨酸/缬氨酸；X代表任意氨基酸ITIM：

I／Vx[YxxL]I

/V:异亮氨酸/缬氨酸（疏水性氨基酸）CD4分子和CD8分子（coreceptor）区分T细胞亚群标记CD4+T细胞、CD8+T细胞功能辅助TCR识别抗原（coreceptor）参与T细胞活化信号的转导b2a1a2b1The

models

of

CD4/CD8

binding

to

MHC

moleculesCD4/CD8参与启动TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程CD8/CD4分子参与抗原识别和启动TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程——T细胞辅助受体（coreceptor）B7-CD28协同促进naïve

T细胞活化的详细内容——T淋巴细胞介导的细胞免疫应答CD28结构同源二聚体；胞膜外区有1个IgSF的V样区、胞浆区带有ITAM，参与传递T细胞活化的第二信号组成性表达90%CD4+T细胞、50%CD8+T细胞配体B7：B7.1(CD80)和B7.2(CD86)；专职APCCD28-B7作用初始T细胞活化第二信号（共刺激信号）促进T细胞克隆增殖和分化（

Bcl-XL、IL-2）细胞周期，静息细胞处于G0期Figure

8-20IL-2可选择性促进经抗原活化的T细胞克隆增殖ICOS

(inducible

costimulator)表达（inducible）活化T细胞结构与CD28具有同源性配体ICOSL（APCs,B

ells,other

tissues;inducible)（B7-H2（人）作用调节活化T细胞多种细胞因子的产生，促进T细胞增殖CTLA-4表达（inducible）活化的CD4+和CD8+T细胞配体B7分子（APCs

inducible)，CTLA-4/B7亲和力>>CD28/B7CTLA-4与B7作用抑制性信号，终止T细胞活化；ITIM基序Figure

8-12CTLA-4对T细胞激活的反馈调节下调已经出现的、高强度的特异性免疫应答PD-1（programmed

death-1）表达（inducible）T、B细胞和Mj细胞配体PD-L1和PD-L2分子（APCs,

B

ells,

other

tissues;

inducible)功能ITIM基序、抑制作用更广泛终止T细胞活化抑制B细胞增殖、分化和Ig的分泌抗肿瘤治疗的靶点B7-CD28家族成员CD40配体（CD40L,

CD154）›T细胞表达活化的CD4+T细胞受体APC

CD40CD40L-CD40作用APC与活化T细胞的双向作用›抗原提呈细胞活化（B、Mj)活化的APCfi

抗原提呈功能›B7

›IL-12›fi活化LFA-1和ICAM-1淋巴细胞功能相关抗原1

（LFA-1）和细胞间黏附分子1（ICAM-1）是重要的细胞间黏附分子，介导T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附。均可表达于APC、靶细胞或T细胞自身。参与CD4+T细胞活化的主要细胞表面分子细胞因子受体：介导细胞间相互作用的细胞因子。如IL-1R、IL-2R、IL-4R

、IL6-R、IL7-R、IL-12R和IFN-gRFasL(CD95）T细胞活化后，还可上调表达T淋巴细胞T细胞的分化发育T细胞在胸腺中的发育T细胞在外周淋巴器官中的分化发育T细胞的表面分子及其作用T细胞亚群T细胞的功能活化阶段表达TCR类型表达CD4或CD8分子功能T淋巴细胞亚群的分类方法初始T细胞（naïve

T

cell）效应T细胞（effector

T

cell）记忆性T细胞（memory

T

cell）活化阶段分类功能：在外周淋巴器官识别成熟DC提呈的抗原而活化，启动适应性免疫应答。特点：未接受过抗原刺激，处于G0细胞周期；表达CD45RA和L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环，归巢至外周淋巴结。T细初始

bbb3

胞幻灯片47bbb3If

they

do

not

encounter

antigen,

the

cells

eventually

died

by

apoptosis.

Thehalf-life

of

a

naive

lymphocyte

is

estimated

3-6

months

in

mice

andfewyearsinhumans.对自身抗原的识别信号可使初始淋巴细胞生存但不足以刺激其分化成效应细胞。因此抗原识别受体不仅用以识别外来抗原，也用于维持巴细胞的生存，在naive

state.IBM,

2011/2/13EffectorEffctor

T

cells:

L-selectin,

CCR7（-）›PSGL-1/ESL-1,

CD44，CD45RO、LFA-1/VLA4（b2/b1

integrin）功能：出淋巴结/脾，迁移并

外周炎症组织，清除抗原。停留不参与淋巴细胞再循环至淋巴结效应T细胞（effector

T

cells）lymphocytebbb在4幻灯片48bbb4因效应T细胞表达的整合素与细胞外基质成分结合IBM,

2011/2/15记忆性T细胞（memory

T

cells）功能：能快速介导再次免疫应答。表型与效应T细胞相似（CD45RO、CD44和整合素）处于G0期，IL-2Ra(-），存活达数年功能静止细胞ab

T细胞gδ

T细胞表达TCR分类特性ab

T细胞gd

T细胞（<5%）TCR多态性 极大少分布

外周血组织60-70%外周淋巴组织5-15%皮肤表皮、粘膜上皮表型CD3+CD2+CD4+CD8-CD4-CD8+CD4-CD8-100%60-65%30-35%<5%100%<1%20-50%≥50%识别抗原8-10aa

/13-17aa简单多肽、HSP、脂类、多糖提呈抗原经典MHC分子CD1分子MHC限制有

无辅助细胞Th细胞无杀伤细胞CTL细胞gd

T

杀伤活性CD4+T细胞CD8+T细胞根据CD分子亚群CD4

T

cell CD8+T细胞识别

MHC

I类分子提呈的内源性抗原肽，是MHC

I类分子限制性T细胞 CD4+T细胞识别

MHC

II类分子提呈的外源性抗原肽，是

MHC

II类分子限制