GLP-1作用机制课件

GLP-1&利拉鲁肽药物的作用原理

及与其他肠促胰素药物的比较

lihai2016.01.21GLP-1作用机制内容提要2型糖尿病治疗的生理病理缺陷特点肠促胰素概述GLP-1及利拉鲁肽的作用机制利拉鲁肽及艾塞那肽药物的比较1、2型糖尿病的病理生理特点GLP-1作用机制敏感性和反应性。2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷特点高血糖肝脏

胰岛素不足胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少α细胞产生胰高糖素β细胞产生胰岛素糖输出过多胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)2型糖尿病的治疗途径及药物：GLP-1&Liragrutide胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂2、肠促胰素概述1986年Nauck和Creutzfeldt等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点。肠促胰素及肠促胰素效应020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖肠促胰素及肠促胰素效应体内两种主要的肠促胰素：GLP-1和GIP。胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β

细胞和α

细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP)(亦称抑胃肽）主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β

细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的肠促胰素效应:

口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉用葡萄糖*******两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是3、GLP-1的作用及其效应GLP-1作用机制GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应12GLP-1作用机制GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的：

葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放对照GLP-1Day1Day3Day5体外试验中GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p<.01)4、利拉鲁肽与艾塞那肽药物的比较GLP-1作用机制基于肠促胰素的药物分类GLP-1&利拉鲁肽

（诺和诺德）艾塞那肽（礼来）GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂基于肠促胰素的治疗利拉鲁肽及艾塞那肽比较97%的氨基酸与人GLP-1同源53%

的氨基酸与人GLP-1同源内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体利拉鲁肽：动物身上发现细微的致癌性差异；由于与人GLP-1同源性较好，免疫反应差。艾塞那肽：未发现致癌性差异：或可引起免疫性反应；药物过量可引起低血糖。艾塞那肽不易被DPP-4降解小结肠促胰素GLP-1及GIP是体内血糖调控机制的重要组成部分主要的肠促胰素GLP-1表现出多重血糖调节活性，有利于改善血糖控制，对于治疗2型糖尿病具有很好的临床应用前景。GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰